Cell Stem Cell：阿尔茨海默病新曙光：宋娟/李亚东等发现激活新生神经元，可恢复认知和情感缺陷

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

遗憾的是，尽管科学界在老年痴呆症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默病。

空间记忆衰退、抑郁和焦虑是阿尔茨海默病的早期临床症状，海马体在其中起着至关重要的作用。海马体中一个称为齿状回（Dentate Gyrus，DG）的区域含有神经干细胞，这些神经干细胞在整个生命过程中持续生成新生神经元（Adult born neurons，ABN），这一过程被称为成年海马神经发生（Adult hippocampal neurogenesis，AHN）。

大量证据支持人类大脑中也存在成年海马神经发生（AHN），而在阿尔茨海默病（AD）发展过程中，AHN水平显着下降。但调控AHN过程是否足以挽救阿尔茨海默病（AD）的认知和情感缺陷在很大程度上仍然是未知的。

2023年4月6日，北卡罗来纳大学教堂山分校宋娟课题组（李亚东、罗艳佳为第一作者）在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease 的研究论文。

该研究证明了，通过对位于下丘脑的乳上核（SuM）进行脑深部刺激，仅激活一小部分新生神经元（ABN）活性，就足以恢复阿尔茨海默病（AD）相关的认知和情感缺陷。

论文通讯作者宋娟教授表示，我们惊讶地发现，仅激活一小部分新生神经元（ABN）就足以对这些大脑功能产生重大贡献。我们希望找出这些有益效果背后的机制，希望这一发现能够最终为阿尔茨海默病及其他形式的痴呆症提供靶向治疗。

宋娟教授

2022年6月，宋娟团队（李亚东、罗艳佳为第一作者）在 Nature Neuroscience 期刊发表论文，表明在正常成年小鼠中，刺激乳上核（SuM）可以增加新生神经元（ABN）的产生，并改善其质量。

在这项最新研究中，研究团队聚焦于下丘脑皮层下的一个称为乳上核（SuM）的区域，并使用两种不同的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型（5×FAD、3×Tg-AD），应用光遗传学技术刺激SuM以增强其成年海马神经发生（AHN）。

他们发现，这种策略对阿尔茨海默病（AD）小鼠同样有效，在两种不同的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，对下丘脑SuM的光遗传刺激，都可以增强成年海马神经发生（AHN），促进新生神经元（ABN）的产生，并与大脑的其他部分建立了更好的连接。

但他们也发现，拥有更多的新生神经元（ABN）并不足以对记忆和情感产生益处。事实上，阿尔茨海默病（AD）小鼠的行为改善只有在SuM中成年海马神经发生（AHN）增强，并且新生神经元被化学遗传学激活时才能看到。

接下来，研究团队发现，新生神经元（ABN）的多层次增强（在数量、性质和活性上的增强），是恢复阿尔茨海默病（AD）的大脑行为所必需的。SuM增强的新生神经元（ABN）的化学遗传激活，挽救了这些阿尔茨海默病（AD）小鼠的记忆和情感缺陷。相比之下，单纯的SuM刺激，或未经SuM修饰的新生神经元（ABN）激活，都无法恢复阿尔茨海默病（AD）小鼠的记忆和情感缺陷。

为了进一步揭示该研究中观察到的现象的潜在机制，研究团队还对海马体进行了定量磷酸化蛋白质组学分析，以分析阿尔茨海默病（AD）小鼠的海马体中哪些蛋白质的变化响应了SuM修饰的新生神经元（ABN）的激活。

他们发现了几种已知的蛋白质通路在细胞内被激活，包括那些已知对改善记忆表现很重要的通路，以及那些允许清除阿尔茨海默病（AD）相关的淀粉样蛋白斑块的通路。

这些分析揭示了与突触可塑性和小胶质细胞吞噬斑块相关的典型通路的激活，以响应SuM增强的新生神经元（ABN）的急性激活。

宋娟教授表示，这项研究令人惊讶地发现，如此少量的新生神经元（ABN）的多层次增强对阿尔茨海默病（AD）小鼠的大脑产生了如此深远的功能贡献。这项研究还发现，SuM增强神经元的激活还可能促进了去除淀粉样蛋白斑块的过程。

阿尔茨海默病（AD）小鼠的大脑中的乳上核（黄绿色）、新生神经元（紫色）、小胶质细胞（品红），以及蛋白斑块（淡紫色）

总的来说，该研究证明了即使只增强一小部分（大约300个）经过SuM修饰的新生神经元（ABN），就足以恢复阿尔茨海默病（AD）相关的认知和情感障碍。更重要的是，这项研究提供了新的依赖于新生神经元（ABN）活性的信号机制，这一机制是由SuM增强的新生神经元（ABN）激活介导的阿尔茨海默病（AD）大脑功能改善的基础。

据悉，研究团队接下来将集中于开发针对阿尔茨海默病（AD）的潜在治疗方法，模拟由SuM修饰的新生神经元（ABN）激活介导的治疗效果。宋娟教授表示，希望能够开发出候选药物对成年海马神经发生（AHN）障碍的患者发挥治疗作用，最终目标是希望开发出first-in-class、高度靶向的疗法来治疗阿尔茨海默病及其他相关痴呆症。

原始出处：

Ya-Dong Li， et al. Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell， 2023.