一文读透：卵巢癌治疗分子靶向药物详解

妇科恶性肿瘤中，卵巢癌发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第三位，但是其5年生存率最低，仅为45.6%，是目前致死率最高的妇科恶性肿瘤之一。每年约有22.5万妇女被诊断为卵巢癌，并有超过14万死于该病。尽管目前的各项治疗措施都有了最新的研究进展，包括对早期病例的合理分期、最大限度的减灭手术、辅助化疗模式和途径包括腹腔和剂量密集方案及新辅助和姑息化疗等。卵巢癌的复发仍不可避免，晚期存活率仍令人沮丧。随着卵巢癌发病机制研究的逐步深入，分子靶向治疗也不断取得新的进展

2018年08月23日，首个卵巢癌靶向药物PARP抑制剂奥拉帕利（利普卓）获CFDA批准，成为在我国国内上市的首款PARP抑制剂，填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白，从此中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。

2018年10月22日，尼拉帕利（Niraparib）在香港获批，用于含铂化疗后出现缓解的卵巢癌患者，作为防止病情恶化的维持治疗。这是香港获批的唯一一个不需要进行BRCA或其他生物标志物检测，用于复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。

除PARP抑制剂外，VEGF抑制剂、多靶点抗血管生成靶向抑制剂、抗人表皮生长因子受体（HER/ErbB）药物、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂等在卵巢癌的治疗中也显示了一定的疗效。

一、PARP抑制剂

二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）是修复单链DNA损伤（SSBs）的关键路径，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用， PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，还可通过减少放化疗用药或放射剂量，以降低不良反应。

1.奥拉帕利（Olaparib）

奥拉帕利作为最早的一种PARP抑制剂，其维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌患者中疗效的确认，主要来自于Study19和SOLO2两项国际多中心注册临床研究。奥拉帕尼是口服有效的小分子PARP抑制剂。最近的一项国际多中心、随机双盲的II期临床试验研究显示，在BRCA基因突变铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，奥拉帕尼维持治疗显著延长了无进展生存期。基于SOLO的Ⅲ期临床试验，美国食品药物管理局和欧洲药品管理局已经批准PARP抑制剂奥拉帕尼，作为维持治疗以防止铂类药物敏感的卵巢癌复发。另外两个Ⅲ期临床试验正在进行中：SOLO2试验是与安慰剂相比，评估奥拉帕尼的维持治疗；SOLO3试验是与标准化疗相比，评估奥拉帕尼的疾病复发。从2014年获批至今，奥拉帕利不断获批更多的适应症：

● 2014年12月欧洲获批：BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌二线化疗后的维持治疗；

● 2014年美国获批：既往接受过三线或三线以上化疗的BRCA突变型晚期卵巢癌；

● 2017年8月FDA获批：复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者（对铂类敏感）的维持治疗；

● 2018年1月FDA获批：化疗后gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，或HR阳性经内分泌治疗后或不适于接受内分泌治疗的乳腺癌患者的治疗；

● 2018年05月欧盟扩大适应症：铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗；

● 2018年08月CFDA获批：铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗。

2.瑞卡帕尼（Rucaparib）

瑞卡帕尼是首个进入临床试验阶段的PARP抑制剂， 2016年FDA获批用于BRCA突变卵巢癌二线及以上的治疗；2018获批用于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌的维持治疗。

3.尼拉帕尼（Niraparib）

尼拉帕尼是继Olaparib和Rucaparib之后获FDA批准上市的第3个PARP抑制剂，III期临床试验 ENGOT-OV16/NOVA证实不管患者是否具有BRCA 突变，尼拉帕利治疗都能显著延长无进展生存（PFS）。

带BRCA突变的患者，经过尼拉帕利治疗后，PFS从5.5个月提高到了21.0个月，疾病进展或死亡风险降低了73%；而没有突变的患者，PFS也能从3.9个月提高到了9.3个月，疾病进展或死亡风险可以降低55%。

目前尼拉帕利获批的适应证为：

● 铂敏感复发性（PSR）卵巢癌维持治疗；

● 不管有无BRCA突变均能使用，适用于已经接受过常规化疗并出现缓解的患者。

较奥拉帕利与瑞卡帕尼相比，尼拉帕利不受BRCA突变及HRR缺陷的限制，适用于所有铂敏感ROC患者，是第一个被批准用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，2018年10月22日该药在香港获批，在中国内地，有关的临床试验正在进行。

4.Veliparib

Veliparib是一种新型的高选择PARP抑制剂，使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感，于2006年进入临床试验阶段，目前主要用于与各种化疗药物联合用药。

目前Veliparib联合拓扑替康、环磷酰胺用于治疗复发性卵巢癌的II期临床试验还在多中心进行中，其有效性还有待验证。

5.Talazoparib

Talazoparib是目前报道最有效的高选择性PARP抑制剂，其在酶活性水平上是其他临床在研抑制剂的3～8倍，在I期临床试验中观察毒性反应，除脱发外，与其他PARP抑制剂的不良反应类似。

在一项纳入乳腺癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌等晚期实体瘤患者70例（50例为BRCA突变型）的Ⅱ期临床试验中， Talazoparib在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌治疗中具有显著的单药抗肿瘤活性，但目前，Talazoparib在卵巢癌治疗中尚未进行任何随机II期或III期临床研究。

二、免疫治疗

用PD-1疗法（nivolumab 纳武单抗）对复发的铂耐药卵巢癌患者进行免疫治疗可引起20％-33％的剂量依赖性反应，可单独或联合抗CTLA-4抗体治疗。

以PD-1抗体（nivolumab）的二期临床为例，招募了20名铂耐药的卵巢癌患者，结果显示，20人中，总的疾病控制率为45%（9/20），其中包括了2名患者完全缓解，中位总生存期为20个月。

值得注意的是，本次研究纳入的80%患者存在PD-L1的高表达，但是这些高表达的患者中，却有87.5%的人对治疗无应答，这说明，与其它癌种不同，卵巢癌的PD-L1表达与PD-1抑制剂疗效并非正向关系。

在ASCO2015报道的一项1b期研究中，筛选出了75名难治型或复发型卵巢癌患者，接受了Avelumab治疗（10mg/kg，2周/次），总的疾病控制率为54.7%，有效率为14.7%，包括2名完全缓解。

治疗亚组的研究显示，低肿瘤负荷（不大于58mm）、既往治疗次数少（不大于1次）、铂敏感的患者有效率高。

三、抗血管生成靶向抑制剂

1.贝伐单抗

贝伐单抗作为首个获得FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成（VEGF）的靶向药物，已有临床试验结果证实贝伐单抗作为晚期及复发性卵巢癌治疗的有效性。

“GOG0218”是一个随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在2005年10月至2009年6月期间共纳入1873例Ⅲ/Ⅳ期卵巢上皮癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者，她们被随机分入标准化疗组紫杉醇+卡铂治疗、贝伐珠单抗治疗组标准化疗联合贝伐珠单抗治疗和贝伐珠单抗治疗及维持治疗组标准化疗联合贝伐珠单抗治疗并使用贝伐珠单抗单药维持治疗。三组患者均接受了紫杉醇+卡铂化疗6个疗程，中位随访时间为17.4个月。分析显示，与标准化疗组相比，贝伐珠单抗治疗及维持治疗组患者的无进展生存期PFS延长3.8个月分别为10.3和14.1个月，P＜0.001，但贝伐珠单抗治疗组患者的PFS没有显著延长。三组患者在总生存期上，无显著差异。

“ICON7”研究是一项国际性、开放性、随机、对照Ⅲ期临床试验，在2006年12月至2009年2月期间共纳入1528例接受过瘤细胞减灭术治疗且存在复发高危因素的Ⅰ~Ⅳ期卵巢上皮癌患者，以评估贝伐珠单抗联合标准化疗在卵巢癌一线治疗中的作用。研究对象被随机分入对照组紫杉醇+卡铂治疗和试验组紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗治疗、后再贝伐珠单抗单药维持治疗共18个疗程。研究结果显示，与对照组相比，试验组患者的PFS延长2.4个月分别为17.5和19.9个月，P＜0.0001，两组总生存期没有显著差异。

上述两个试验均显示贝伐珠单抗用于卵巢癌患者初始治疗，可显著延长患者的无进展生存期。贝伐珠单抗已在欧盟获准用于晚期卵巢癌患者的一线治疗。

“OCEANS”研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在2007年4月至2010年1月期间共纳入484例对铂类药物敏感的复发性卵巢上皮癌、原发性腹膜或输卵管癌患者，她们被随机分入贝伐珠单抗组贝伐珠单抗联合吉西他滨+卡铂治疗和单纯化疗组安慰剂联合吉西他滨+卡铂治疗治疗6 ~ 10 个疗程，然后两组再分别接受贝伐珠单抗单药或安慰剂维持治疗直至疾病进展。中位随访时间为24个月。分析显示，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗组患者的PFS 延长4 个月分别为8.4 和12.4个月，P＜0.000 1。

“AURELIA”研究是一项开放性、多中心Ⅲ期临床试验，在2009年10月至2011年4月期间共纳入361 例铂类耐药复发性卵巢癌患者，以评估贝伐珠单抗联合化疗药物的治疗作用。研究对象被随机分入单药化疗组紫杉醇或拓朴替康、或脂质体多柔比星治疗和联合治疗组化疗同时联合贝伐珠单抗治疗至疾病进展或不能耐受为止。结果显示，与单药化疗组相比，联合治疗组患者的PFS延长近1 倍分别为3.4和6.7个月，P＜0.001，但总生存期没有显著差异分别为13.3和16.6个月，P＝0.174。

2014年美国FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌患者。目前多个试验进行有关优化贝伐珠单抗使用的研究，包括最佳持续时间、与大剂量密集化疗的最优组合、用腹腔化疗，或者事先用新辅助化疗等。

FDA已批准贝伐单抗可用于联合治疗铂耐药的复发性卵巢癌患者，这也是第一个获FDA认证用于治疗卵巢癌的靶向药物。

2.阿柏西普（aflibercept）

阿柏西普是一种重组融合蛋白，可与VEGF和VEGF家族其他成员如胎盘生长因子（PLGF）等配体结合，但不具备VEGFR的功能，从而间接阻断血管生成。

Ⅱ期临床试验显示阿柏西普作为单药治疗复发性卵巢癌的有效性并不高，因此其作为单药治疗复发性卵巢癌的临床试验并没有得到批准；但鉴于与多西他赛联合使用的有效性，其与传统化疗药物联合使用值得进一步临床探索。

3.帕唑帕尼（Pazopanib）

帕唑帕尼是一种阻断VEGFR、PDGFR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂，其中，VEGFR是帕唑帕尼最主要的靶点。

AGO-OVAR16研究提示帕唑帕尼与安慰剂相比，能显著改善PFS（17.9月vs12.3月，P=0.0021），然而，同样的研究在亚洲女性中却并未显示PFS获益（18.1月vs18.1月）。

帕唑帕尼的II期开放性研究（800mg/d, po）在36名复发性卵巢癌和CA125升高的女性中进行，这些女性的CA125对铂类药物为基础的化疗方案有反应。研究发现，11名（31％）女性有CA125反应，在6个月时无进展生存期为17％。在47名复发性卵巢癌妇女中，每天给予西地尼布的II期研究发现，无进展中位生存期为5.2个月。

4.西地尼布（Cediranib）

西地尼布是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期临床研究中，西地尼布单药治疗复发性卵巢癌已显示其有效性。ICON6试验结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布维持治疗组PFS延长2.0个月（11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022），主要的副反应为腹泻、粒细胞减少及过敏反应。

5.尼达尼布（Nintedanib）

尼达尼布是一个三联血管激酶抑制剂，一项临床研究显示在43例铂敏感复发卵巢癌患者中，服用尼达尼布作为维持治疗组中有16%的患者PFS达到36周，而安慰剂组仅为5%。另有研究显示针对晚期卵巢癌患者，尼达尼布与紫杉醇/卡铂联用并作为维持治疗，结果显示尼达尼布组中位PFS高于安慰剂组（17.2个月vs.16.6个月，P=0.0239）。

6.舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼是VEGF受体的多靶向抑制剂（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）以及抑制包括PDGFR、KIT、RET以及Flt-3在内的酪氨酸激酶。

一项II期临床研究显示，在复发性和难治性卵巢癌中舒尼替尼作为单药治疗具有一定活性，其中ORR为8.3%，中位PFS为9.9周。

截至目前，舒尼替尼在所有类型的卵巢癌的疗效还不清楚；但是一项探索舒尼替尼治疗晚期复发性透明细胞型卵巢癌的临床试验正在开展中。

7.卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼靶向抑制多种促进血管生成、侵袭和转移的受体酪氨酸激酶，如RET、MET、VEGFR-2和c-kit。

在临床前和临床试验中，对包括卵巢癌在内的若干实体肿瘤均表现活性。研究显示卡博替尼用于治疗复发卵巢癌患者，所有患者中12周ORR为24%（铂耐药患者18%，铂敏感患者29%），所有评估的患者中有58%达到12周PFS，3级以上不良反应为手足综合征和腹泻。

8.索拉非尼（sorafenib）

索拉非尼抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、v-RAF1、Flt-3和c-Kit，对复发型卵巢癌有一定的抗肿瘤活性但同时也具有较高的毒性。

索拉非尼作为接受首次化疗后CR的晚期卵巢癌患者的维持治疗药物，并未在PFS或OS表现出改善作用。

四、抗人表皮生长因子受体（HER/ErbB）的药物

HER/ErbB家族是一组跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（RTKs），广泛参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭、转移以及血管生成等。抗EGFR（HER1/ErbB1）药物在正常的卵巢上皮细胞中，EGFR的表达量较低，而在上皮性卵巢癌中EGFR有不同程度的过表达，EGFR的表达量与预后不良呈正相关，且EGFR的配体是肿瘤发展和铂类耐药重要的影响因子。

1.厄洛替尼（Erlotinib）

厄洛替尼是研究较早的抗EGFR的小分子TKI，其与三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻断EFGR介导的下游信号传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。

多项Ⅱ期临床试验表明，厄洛替尼不论作为单药，或联合铂类化疗用于治疗复发性、晚期、耐药性卵巢癌的效果不理想，在铂类耐药患者中客观缓解率（ORR）均不足10%。

2.西妥昔单抗（Cetuximab）

西妥昔单抗是抗EGFR的mAb，目前有研究证实西妥昔单抗可能存在部分治疗价值，发现针对晚期卵巢癌患者，联合西妥昔单抗和卡铂/紫杉醇作为初始治疗方案，可以延长中位PFS达14.4个月，其中PFS为18个月的比例占38.8%。

3.曲妥珠单抗（Trastuzumab）

曲妥珠单抗已被批准治疗HER2/neu阳性的乳腺癌患者，而在卵巢癌中的效果却不理想。一项Ⅱ期临床试验运用曲妥珠单抗单药治疗复发性或高表达HER2的原发性卵巢癌，结果ORR仅为7.3%，39%患者表现为疾病无进展。

4.帕妥珠单抗（Pertuzumab）

PENELOPE研究发现帕妥珠单抗联合化疗与帕妥珠单抗单药治疗铂类耐药且HER3 mRNA低表达的卵巢癌患者有效，可改善中位PFS，联合化疗中，帕妥珠单抗联合吉西他滨和紫杉醇的效果更为显著。

虽然抗HER/ErbB药物用于治疗卵巢癌的多项临床试验结论令人失望，但在基于寻找不同生物标志物的前提下，仍有很大的探索空间。

五、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR途径是涉及肿瘤发生和存在的主要途径，可通过开发PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂来发挥抗癌作用。

1.PI3K抑制剂

研究发现Buparlisib联合曲美替尼治疗晚期卵巢癌患者的ORR为29%（1例完全缓解，5例部分缓解），DCR为76%，中位PFS为7个月。表明Buparlisib联合其他靶向药物治疗卵巢癌是有效的。

2.mTOR抑制剂

替西罗莫司单药治疗耐药性晚期卵巢癌，因治疗效果未达到预定水平而终止试验。而替西罗莫司+贝伐单抗联合治疗复发性卵巢癌的ORR为13%， 62%的高度浆液性卵巢癌患者达到SD≥6个月。表明了替西罗莫司联合贝伐单抗治疗卵巢癌具有良好的耐受性和临床活性。

3.AKT抑制剂

研究发现，哌立福新联合多西他赛治疗复发性卵巢癌的PFS和OS分别为1.9个月和4.5个月，虽差异无统计学意义，但仍提示AKT抑制剂治疗卵巢癌有一定的临床意义，值得进一步观察和研究。

4.MEK抑制剂

MEK抑制剂用于低级别浆液性癌

以上试验证实了PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂的单剂活性相对温和，联合其他化疗药物可能增强疗效。目前关于PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂单一或联合治疗卵巢癌的临床试验仍有待研究。