韩秀鑫教授组稿｜许尧：恶性肿瘤骨转移及骨相关事件

编者按：恶性肿瘤是世界范围内的健康难题，是导致患者死亡的重要原因，而远处转移是恶性肿瘤的一大特征。近年来随着综合诊疗手段的进步，恶性肿瘤患者的生存期显著延长，转移癌患者的比例呈现逐年增加趋势。

本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院韩秀鑫教授担任执行主编，与天津医科大学肿瘤医院医学博士许尧共同分享《恶性肿瘤骨转移及骨相关事件》，为医者和患者提供更多参考。

骨骼是继肺、肝之外恶性肿瘤最常见的远处转移部位。乳腺癌、前列腺癌和肺癌是骨转移瘤患者最常见的原发肿瘤类型，三种类型恶性肿瘤发生的骨转移可占所有骨转移瘤的80%左右^[1]。一项研究纳入了21526例恶性肿瘤患者，其中1849例患者在随访期内发生了骨转移，其中乳腺癌、前列腺癌及肺癌所占比例分别为18.8%、17.5%及13.7%^[2]。此外，甲状腺癌、肾癌、肝细胞肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌等恶性肿瘤亦可以发生骨转移。一项基于SEER数据库的研究表明，男性患者较女性患者更容易发生骨转移，其预后也往往较女性患者更差。男性患者和女性患者的骨转移发生率分别为2.3%和1.8%，其中位生存期分别为8.4个月和9.4个月^[3]。不同于内脏转移，骨转移往往不直接影响恶性肿瘤患者的生存期，而常因为难治性疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（Skeletal-relate-events，SREs）而使患者的生活质量降低，给家庭及社会带来极大的负担。

一、骨转移分类

骨转移可根据原发恶性肿瘤诊断时间及骨转移瘤诊断时间的异同而分为两类，即：同时骨转移（Synchronous bone metastasis，SBM）和异时骨转移（Metachronous bone metastasis，MBM）。同时骨转移是指患者在原发肿瘤诊断时即发生骨转移，而异时骨转移指患者在原发肿瘤诊断后的疾病进程中发生骨转移。研究表明，同时骨转移和异时骨转移在临床病理特征、治疗敏感性及预后结局方面存在明显差异^[4]。

我国一项单中心回顾性研究表明，肝细胞肝癌同时骨转移患者及异时骨转移患者的中位生存期分别为6.5个月和11.7个月，两组间差异具有统计学意义（P=0.028）^[5]。另一项针对结直肠癌骨转移的研究表明，与同时骨转移相比，异时骨转移患者常伴有更多的骨转移灶数目，其原发肿瘤中直肠癌的比例亦较高^[6]。然而，目前对于异时骨转移中原发肿瘤诊断时间和骨转移诊断时间的时间间隔定义尚不明确，这可能与原发肿瘤恶性程度及肿瘤异质性有关。在一项肺癌骨转移研究中，异时骨转移定义为肺癌诊断后3个月以后出现骨转移征象^[7]。而在乳腺癌骨转移中，异时骨转移定义为乳腺原发恶性肿瘤确诊6个月以后出现骨转移^[8]。未来相关研究的深入将为明确异时骨转移定义、揭示骨转移发生发展的分子生物学机制提供依据。

二、乳腺癌骨转移

骨转移患者的发病率及预后与原发肿瘤类型密切相关。在晚期乳腺癌患者中，约有75%的病例存在骨转移，近70%乳腺癌死亡病例中被证实存在骨转移病灶^{[9, 10]}。相关研究表明，在初诊即为转移性乳腺癌的患者中，单纯骨转移的比例可达39.8%^[11]。乳腺癌单纯骨转移的3年生存率为50.5%，中位生存期可达36个月^[11]。由于乳腺癌患者预后相对较好，疾病进程相对较长，其SREs发生率亦较高，文献表明各项SREs发生率如下：病理性骨折49%，骨转移灶放疗33%，恶性高钙血症12%，骨转移灶手术干预10%，脊髓压迫4%^[12]。随着骨靶向药物应用，近期研究结果表明在417例乳腺癌患者队列中，SREs发生率可达43.6%，骨转移诊断至SREs发生的时间间隔约为5.9个月^[2]。骨转移灶放疗、病理性骨折、骨转移灶手术、脊髓压迫的发生率分别为34.1%、12%、5%、1.9%^[2]。乳腺癌SREs发生率及比例的变化反映了双磷酸盐、地舒单抗等骨靶向治疗的效果及治疗策略的演进。

三、前列腺癌骨转移

我国相关临床诊疗专家共识指出，前列腺癌的发病率和死亡率呈现逐年增高的趋势。骨骼是前列腺癌最常见的远处转移部位，超过70%的转移性前列腺癌患者会发生骨转移并经历随之而来的SREs^[13]。约5%-10%的前列腺患者在初诊时即为前列腺癌骨转移，约80%的早期前列腺癌患者会在随后的疾病进程中出现骨转移^{[14, 15]}。研究表明，不伴有骨转移的前列腺癌患者，其1年和5年生存率分别为87%和56%，而前列腺癌骨转移患者的1年和5年生存率仅为47%和3%^[16]。随机临床试验结果表明，在激素抵抗型前列腺癌骨转移队列中，25%患者发生了病理性骨折，8%患者发生脊髓压迫，约33%患者因疼痛症状需行骨转移灶放射治疗^[17]。

四、非小细胞肺癌骨转移

另外，骨骼是非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）最常见的远处转移部位。在所有晚期NSCLC中，48.0%患者在初诊时即为骨转移。在NSCLC疾病进程中，超过50%患者会发生骨转移^[18]。研究表明，NSCLC骨转移患者的中位生存期不足6个月，仅有5%的NSCLC骨转移患者在骨转移诊断后可存活超过5年^{[19, 20]}。

五、肝细胞肝癌骨转移

除上述三种骨转移常见原发肿瘤类型外，近四分之一的肝细胞肝癌患者会在肿瘤初诊或随后的疾病进程中出现骨转移^[5]。即使是在肝脏原发肿瘤根治性切除后，其骨转移发生率仍可达11.7%^[21]。脊柱是肝细胞肝癌骨转移最常见的部位，约占40%，其次为骨盆和肋骨^[22]。肝细胞肝癌骨转移患者的中位生存期仅为4.6个月，其5年生存率不足20%。病理性骨折及难治性疼痛等SREs将严重影响肝癌骨转移患者的生活质量^[23]。

综上所述，恶性肿瘤骨转移及SREs已成为医生密切关注的临床热点问题。对于恶性肿瘤患者，应强调定期随访的重要性，尽可能做到早发现、早诊断，同时应适时进行骨靶向药物等干预，以延缓SREs的发生及进展。

主编点评

骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，恶性肿瘤骨转移及骨相关事件严重降低患者生活质量。随着恶性肿瘤患者生存期延长，骨转移瘤发病率及患病率显著升高。由于原发灶肿瘤类型的不同，骨转移及骨相关事件在各肿瘤类型中的发生率不尽相同。对于乳腺癌、前列腺癌、肺癌等骨转移好发疾病，应在医生指导下做到定期影像学随访。同时，新型肿瘤标志物及骨代谢标志物的开发将有可能前移骨转移诊断时间。针对恶性肿瘤骨转移的高危人群，做到早期诊断和及时干预，将延缓骨转移的发生及进展，最终改善恶性肿瘤患者的生活质量和生存时间。

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