Front Immunol ：降低血C-反应蛋白浓度补充抗结核治疗患者痰细菌负荷的减少

背景：结核病每年的发病率估计为1000万人，是世界范围内的主要致病原因和主要死亡原因之一。在冠状病毒病2019年(新冠肺炎)大流行之前，结核病是单一传染病造成的主要死亡原因，估计在未感染艾滋病毒的人中有120万人死亡，在艾滋病毒感染者中另有20.8万人死亡。虽然已努力开发有效的较短方案，导致世卫组织建议两种新的不同的4个月方案来治疗结核病，但目前监测治疗的方法仍然是病例管理的挑战。例如，使用临床检查(结核病的典型症状，如咳嗽、排痰、发烧和体重减轻)和胸部X光检查是不准确的，需要有效的实验室测试来支持，因为不同的呼吸道状况呈现相似的临床症状。痰涂片镜检不那么敏感，并且不允许对活的和不活的分枝杆菌进行物种鉴定或区分，这可能导致错误地确定不良结果。痰培养比涂片镜检更敏感，但耗时长，容易被快速生长的微生物污染，需要几周时间才能得到结果，并且需要昂贵的高防护性实验室。此外，在治疗2个月时进行培养转换并不等同于治疗成功，特别是对于耐多药和广泛耐药结核病患者。迫切需要敏感、特异、安全和快速的替代生物标志物来监测结核病治疗反应。

最近的报告表明，结核病分子细菌负荷分析(TB-MBLA)VitalBacteria™有潜力取代在结核病治疗过程中监测细菌负荷的培养。2018年全球结核病报告确认TB-MBLA是替代涂片显微镜和培养用于监测治疗反应的候选者。TB-MBLA是一种实时逆转录酶定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)，它使用丰富的16S-rRNA作为目标来量化活的结核分枝杆菌，并测量患者对治疗的反应时细菌负荷的变化。它不受其他微生物污染的影响，在样品到达实验室后4小时内就能得到结果。另一方面，C反应蛋白(CRP)是一种在炎症、细胞损伤或组织损伤时血液中迅速而显著增加的蛋白质，由于其比临床检查和放射检查更敏感，因此对于包括艾滋病毒携带者在内的活动性结核病的系统筛查具有很强的潜力。

方法：在莫桑比克登记经Xpert MTB/RIF确诊的肺结核患者进行治疗反应评估。用结核分子细菌负荷分析(TB-MBLA)与标准护理分枝杆菌生长指示管(MGIT)进行比较，比较治疗的第1、2、4、8、12、17和26个疗程。分别在基线、第8周和第26周测定血中C反应蛋白浓度。治疗反应被定义为MGIT培养阳性时间(TTP)的增加，以及TB-MBLA测量的细菌负荷和血CRP浓度的减少。

结果：在81例确诊病例中，69例获得6个月随访，治疗完成率为94%。4名参与者没有完成结核病治疗，22名参与者缺少CRP或TB-MBLA结果，并被排除在TB-MBLA-CRP分析之外。其余43名参与者-中位年龄，31岁[四分位数范围：18-56]；70%(30/43)男性；70%(30/43)感染艾滋病毒-被考虑进行分析。细菌培养总量与细菌载量呈负相关，Spearman‘s r=−0.67，p<0.0001。痰细菌负荷下降与血C-反应蛋白下降呈正相关，r=0.7，P<0.0001。在基线时，细菌负荷的中位数(IQR)为6.4(5.5-7.2)，在治疗2个月和6个月时分别降至2.4(0.0-2.9)和0.0(0.0-0.0)log10CFU/ml。相应地，血CRP从基线的1.9(1.6-2.1)降至治疗2个月和6个月时的1.3(0.9-1.7)和0.4(0.1-0.8)log10 mg/dl。C反应蛋白的降低试验了细菌学分辨率，−为0.06log10 mg/dl，而每周的细菌负荷为0.23log10cfu/ml。结果，14例(33%)和37例(88%)患者分别在治疗结束时将CRP降至正常浓度，并将细菌负荷降至零。同时感染HIV的肺结核患者治疗前的CRP浓度、菌落负荷量和治疗期间的分辨率略低于未感染HIV的结核病患者，但差异无统计学意义。

图1TB-MBLA和MGIT·TTP测量的细菌负荷与治疗随访的相关性(A)与MGIT TTP相比，TB-MBLA的中值偏差较低(B ),后者的中值偏差随着治疗的进行而增加，许多数据点因污染而被废弃(C)。

表1从基线到治疗第26周的MGIT TTP结果。

表2治疗过程中结核杆菌负荷和CrP的下降。

图2 43名患者在基线、第2个月和第6个月时血液CRP和痰中结核杆菌负荷的相关性(通过TB-MBLA测量)。

图3抗结核治疗期间43名患者的杆菌负荷消退率与CRP的比较。

结论：TB-MBLA检测细菌载量和血CRP在抗结核治疗中相辅相成。缓慢的CRP降低可能反映了肺内残留的结核杆菌，而不是痰中的结核杆菌。将这两种方法结合起来可以提高监测结核病治疗反应的这些生物标志物的准确性，并缩短好转时间，因为两种检测方法都可以在24小时内得出结果。

原文出处：Azam K,  Khosa C,  Viegas S,et al.Reduction of blood C-reactive protein concentration complements the resolution of sputum bacillary load in patients on anti-tuberculosis therapy.Front Immunol 2022;13