盘点：阿尔茨海默病2017重要研究进展汇总

阿尔茨海默病是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。这里梅斯小编整理了2017年关于阿尔茨海默病的重要研究进展与大家一同分享。

【1】脑铁或可预测阿尔茨海默病的进展

1993年，临床基础研究和流行病学研究均发现ApoEε4基因型在晚发家族性和散发性阿尔茨海默病 (AD)的发病机理中起着功能性作用，且伴有ε2等位基因频率的减少。近期发表在JAMA Neurol上的一项新的研究表明，脑铁水平可预测携带有ApoEε4等位基因的阿尔茨海默病（AD）患者的疾病进展。在这项研究中，研究人员分析了脑脊液水平的淀粉样β1-42，tau蛋白，载脂蛋白E（ApoE），铁蛋白，H因子、血红蛋白，参与者的认知性能通过雷伊听觉言语学习测验(RAVLT)和阿尔茨海默病评定量表-认知部分量表（ADAS-Cog13）评定。分析发现，认知正常的参与者中，铁蛋白水平与认知功能减退相关。根据ε4基因将认知正常的个体进行分类后发现，在携带有ApoEε4等位基因的参与者中，铁蛋白水平与认知功能减退相关密切相关。ApoEε4等位基因表达的人群有较高的认知功能减退风险，虽然并不是所有的该类人群都会出现认知功能减退。表明测量脑铁可以用来预测阿尔茨海默病的疾病进展，通过降低脑铁水平来减缓疾病进程或可成为一种新的AD治疗方式。

【2】抗癫痫药物对恢复轻度阿尔茨海默病的正常脑活动有益

最近十年以来，越来越多的证据表明，大脑中的癫痫样活动与阿尔茨海默病患者的认知能力下降有关。阿尔茨海默氏病患者癫痫发病风险增加，近半数患者可能会出现亚临床癫痫活动 -大脑中那些不会导致癫痫发作的异常的电活动可以通过脑电图（EEG）或其他脑扫描技术来测量。在最近的可行性研究中，BIDMC的临床医师科学家测试了抗癫痫药物对轻度阿尔茨海默病患者脑活动的潜在影响。在BIDMC的Berenson-Allen非侵入性脑刺激中心的Daniel Z. Press领导的团队记录了患者脑电图的变化，实验表明抗癫痫药物对轻度阿尔茨海默病患者脑活动可以产生有益的作用。

【3】单细胞测序鉴定了一种小胶质细胞对阿尔茨海默病起到保护作用

目前，在阿尔茨海默病的不同阶段，小胶质细胞活动的途径和分子机制仍然是有争议的。发表于cell的一项新的研究中，Hadas Keren-Shaul及其同事通过在对于表达五种人类阿尔茨海默病基因突变的小鼠模型，使用单细胞深度测序，鉴别出一类小胶质细胞，对于阿尔茨海默病和神经变性疾病具有保护作用。所鉴定的这一类小胶质细胞在另一种神经变性疾病的小鼠模型，即肌萎缩性侧索硬化中，也广泛存在。结合免疫组化和单细胞RNA-seq，研究人员确定了这一类小胶质细胞在淀粉样蛋白-β（Amyloid β）斑块附近的空间位置聚集。这一发现在阿尔茨海默病小鼠和人类阿尔茨海默病患者死后脑中切片都被证实。基因测序结果显示这些小胶质细胞处于激活的状态，包括促进其活性的Tyrobp，Apoe基因上调和抑制其活性的基因的下调（例如，Cx3cr1）。激活的这一类小胶质细胞能够吞噬淀粉样蛋白-β从而减轻致病的淀粉样蛋白-β的积累。总的来说，这项研究确定了一种与神经变性相关的潜在保护性小胶质细胞类型，而这一发现与主流的小胶质细胞促进阿尔茨海默病的理论相反。这一发现进一步揭示了中枢神经免疫系统对于神经病变的复杂性。

【4】阿尔茨海默病的神经精神症状

研究人员近日就识别与临床阿尔茨海默病（AD）相关神经精神症状（NPS）的局部脑代谢功能障碍开展研究。研究招募了115名认知正常的参与者，通过使用[18F] PET和脑脊液磷酸化tau蛋白的生物标志物分析分别编入临床AD组（淀粉样蛋白和tau蛋白病变）、无症状的AD风险组(淀粉样蛋白或tau蛋白病变)以及对照组(无淀粉样蛋白和tau蛋白病变)，通过回归和基于个体因素的回归模型评估NPS与2年脑代谢变化之间的关系。研究发现，只有临床前AD组患者NPS得分较高，在后扣带回皮质、腹内侧前额叶皮层和右前脑岛有较高的[18F]摄取。只有在临床前AD组患者2年后的后扣带回皮质功能衰退得分较高。睡眠行为障碍、夜间易怒和情绪不稳定是NPS代谢功能障碍的主要表现。

【5】他汀类药物应用与阿尔茨海默病风险

近日研究人员考察了临床实践中真菌来源或人工合成的他汀类药物与阿尔茨海默病（AD）风险之间的关系。1994-2012年间，首次服用他汀类药物的60岁以上人群参与本次基于人群的回顾性队列研究。研究随访18年，总计465085名他汀类药物使用者，在2891268个患者随访年中确诊了7669例AD患者（发病率为每1000患者年2.65）。结果表明，他汀类药物的来源与药效差异不会增加患者服药后阿尔茨海默病风险，但药物的脂水分配系数与AD风险相关。这种风险差异可能与异质性神经保护作用相关，需要进一步的研究确证。

【6】阿尔茨海默病新突破：在发现β-淀粉样蛋白100多年后，科学家终于确定其高清结构

一项发表于9月7日Science期刊上的研究中，来自德国尤里希研究所、杜塞尔多夫大学和马斯特里赫特大学等机构的科学家们阐明了Aβ原子层面的三维结构：许多单个Aβ层层交错排列成所谓的原丝（protofilaments）。两个原丝相互缠绕，形成一个原纤维（fibril）。如果几个这样的原纤维缠结在一起，那么这就形成了在AD患者脑组织中的典型沉积或斑块。这些结构细节可以解答许多关于有害沉积物生长方面的问题，同时也解释了遗传风险因素的影响。该模型首次展示了蛋白质的确切位置和相互作用。缠绕的原丝中的Aβ分子并没有在同一水平，而是像拉链一样交错间隔。此外，结构首次阐明多个Aβ蛋白质分子中全部的42个氨基酸残基的位置和构象。这一发现再次为AD药物的研发带来了新的希望。