《 中华儿科杂志 》：Alport综合征基因治疗进展

Alport综合征（Alport syndrome, AS）是一种遗传性肾脏疾病，特征为肾小球基底膜（GBM）以及眼、耳等其他组织基底膜的结构异常和功能障碍。患者通常会出现进行性的肾功能丧失、感音神经性听力损失和各种眼部异常。AS由编码基底膜IV型胶原蛋白α3、α4和α5链的基因变异引起。目前尚无根治性治疗方法，药物治疗主要是延缓疾病进展。

AS的发病机制涉及IV型胶原蛋白α3、α4和α5链的产生、沉积或功能异常，这导致GBM的结构异常，表现为电镜下的典型片层化和“篮网编织状”结构。IV型胶原蛋白由三条成熟α链组成三螺旋结构蛋白，不同α链的组合具有器官特异性。

目前已经建立了多种AS动物模型，例如ADAS的牛头梗模型、ARAS的英国可卡犬模型、COL4A3基因敲除小鼠模型以及XLAS的萨摩耶犬模型等，这些模型在临床和病理上均与人类AS患者相似。

AS的治疗主要是通过药物干预延缓疾病进展，如使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂等。RAAS阻断剂已被证明能有效减缓疾病进展。

基因治疗被视为一种潜在的治疗手段，目前尚处于临床前阶段，但已取得了显著进展：

1. 反义寡核苷酸（ASO）诱导外显子跳跃疗法：通过调节mRNA剪接，使得异常的外显子被“跳过”，从而产生功能性蛋白。

2. 转基因治疗：通过基因转移载体将正常的基因引入到细胞中，恢复或补充缺失的蛋白质。

3. 过早终止密码子（PTC）通读疗法：利用特定分子促进PTC的通读，使翻译得以继续进行，生成完整的蛋白质。

尽管基因治疗展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战，如提高基因转染效率、确保长期有效的基因表达、降低免疫原性以及减少脱靶转导等问题。AS的基因治疗正处于快速发展阶段，多种实验性治疗方法正在动物模型上进行测试，有望为患者带来新的治疗选择。然而，要将其转化为临床实践还需要克服一些技术和安全方面的挑战。

参考文献：

1. 沈欣，郑必霞，黄松明. Alport综合征基因治疗进展. 中华儿科杂志，2024，62(07):692-695.

2. Alport综合征协作组，国家肾脏疾病临床医学研究中心，北京医学会罕见病分会. Alport综合征诊治专家共识（2023版）. 中华医学杂志，2023，103(20):1507-1525.