Alport综合征：症状及体征，病因，流行病学，诊断和治疗

Alport综合症又称眼-耳-肾综合征，为遗传性肾炎中最常见一种。临床表现似慢性肾小球肾炎。1875年由DicRinson首先在一个三代血尿家族中报道。1902年Guthrie报道在一个家族中多人出现血尿，1927年Alport描述除血尿外，患者尚见有听力障碍，男性较女性易进入肾功能衰竭，从而确立本病诊断。

Alport综合征是肾脏内科一种遗传性疾病，发病机制是肾脏、肾小球基底膜出现病变。基底膜的病变主要表现为变得厚薄不均，同时有些地方出现断裂的情况，尿中可以出现蛋白和非均一性红细胞。因为Alport综合征除了肾脏表现以外，还可以表现为眼睛和耳朵的临床表现，眼睛主要是球形晶体，耳朵主要是听力出现问题，主要是高频听力出现障碍，所以做常规听力检测是检测不出来的，需要做特殊的仪器检查才能测出高频听力出问题。Alport综合征具有遗传倾向，是基因出现问题，但是预后相对来说不好，有可能在一定时间内出现肌酐升高，最终发展成为尿毒症。与之相对应的就是薄基底膜病的遗传性疾病，仅表现为肾小球基底膜出现异常，而没有眼睛和耳朵的异常，预后是比较好的，是良性的病变。

一、一般概述

Alport 综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是进行性肾脏疾病以及内耳和眼睛的异常。有三种遗传类型。 X连锁Alport综合征（XLAS）是最常见的；在这些家庭中，受影响的男性通常比受影响的女性患有更严重的疾病。在常染色体隐性遗传 Alport 综合征 (ARAS) 中，受累男性和女性的疾病严重程度相似。还有一种常染色体显性遗传形式 (ADAS) 以同等严重程度影响男性和女性。该疾病的标志是生命早期尿液中出现血液（血尿），肾功能进行性下降（肾功能不全）最终导致肾功能衰竭，尤其是在受影响的男性中。大约 50% 未经治疗的 XLAS 男性到 25 岁时会出现肾功能衰竭，到 40 岁时增加到 90%，到 60 岁时增加到近 100%。患有 XLAS 的女性通常直到晚年才会出现肾功能不全。他们可能根本不会出现肾功能不全或衰竭，但随着年龄的增长，风险会增加。患有 ARAS 的男性和女性都会出现肾衰竭，通常发生在青少年时期或成年早期。 ADAS 往往是一种缓慢进展的疾病，其中肾功能不全直到成年后才会发展。患有 Alport 综合征的人还可能出现严重程度不同的进行性听力损失和通常不会导致视力受损的眼睛异常。 XLAS 是由 COL4A5 基因的变异引起的。 ARAS 是由 COL4A3 或 COL4A4 基因的两个拷贝中的变异引起的。 ADAS 是由 COL4A3 或 COL4A4 基因的一个拷贝中的变异引起的。 Alport 综合征是对症治疗，某些药物可能会延缓肾脏疾病的进展和肾衰竭的发作。最终，在许多患者中，需要进行肾移植。

我们现在所知的 Alport 综合征最早是在 20 世纪初的英国医学文献中描述的。 1927 年，Cecil Alport 博士发表了一篇论文，描述了受累个体的肾病和耳聋之间的关系。文献中描述了许多其他病例，该疾病于 1961 年以 Alport 博士的名字命名。Alport 综合征经常与一种称为薄基底膜肾病 (TBMN) 的相关疾病进行讨论，其中主要的病理异常是肾小球基底膜变薄膜。许多被诊断患有 TBMN 的人在导致 Alport 综合征的相同基因中都有变异。被诊断患有 TBMN 的人在尿液中持续存在显微血液（血尿），其模式与 Alport 综合征患者相似。与 Alport 综合征患者相比，被诊断为 TBMN 的患者不太可能出现肾脏以外的症状（肾外异常），以及额外的肾脏发现，例如尿液中的蛋白质（蛋白尿）、高血压（高血压）、肾功能不全、和肾功能衰竭不如 Alport 综合征常见。有血尿和 COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 基因变异的患者应诊断为 Alport 综合征，而肾小球基底膜薄但这些基因没有变异的患者应诊断为肾小球基底膜薄的血尿。区分 Alport 综合征和 TBMN 可能具有挑战性，尤其是在年轻患者和女性中。

二、症状及体征

Alport 综合征的发病、症状、进展和严重程度可能因人而异，部分原因在于存在的特定亚型和基因变异。有些人可能患有轻度、缓慢进展的疾病，而另一些人则较早出现严重并发症。

肾脏疾病的第一个迹象是尿液中的血液（血尿）。血尿通常肉眼看不到，但在显微镜下检查尿液时可以看到。这被称为镜下血尿。有时，尿液中可能会出现几天的血液（即尿液可能是棕色、粉红色或红色），通常是在受影响的个体感冒或流感时。这被称为肉眼血尿发作。患有 XLAS 的男性通常在生命早期表现出持续的镜下血尿。大约 95% 的患有 XLAS 综合征的女性有镜下血尿，但它可能来来去去（间歇性）。患有 ARAS 的男性和女性在儿童时期都会出现血尿。患有 ADAS 的男性和女性也有血尿。

随着时间的推移，许多受影响的个体在尿液中表现出升高的白蛋白和其他蛋白质水平（白蛋白尿和蛋白尿），这表明肾脏疾病正在发展。进展的下一阶段是肾功能逐渐丧失，通常与高血压（高血压）有关，直到最终肾脏无法工作（终末期肾病或 ESRD）。肾脏具有多种功能，包括过滤和排泄血液和身体中的废物、产生某些激素，以及帮助维持体内某些矿物质（如钾、钠、氯化物和其他电解质）的平衡。多种症状可能与 ERSD 相关，包括虚弱和疲劳、食欲改变、浮肿或肿胀（水肿）、消化不良、过度口渴和尿频。

如上所述，肾脏疾病的进展速度差异很大。许多患有 XLAS 的男性在青少年或成年早期发展为 ERSD，尽管有些人直到 40 多岁或 50 多岁才会出现肾衰竭。大多数患有 XLAS 的女性直到晚年才会出现肾功能不全。肾功能衰竭在患有 XLAS 的男性中并不常见，但仍然存在很大的风险——到 45 岁时约为 15%，到 60 岁时约为 20-30%。

进行性听力损失（感觉神经性耳聋）经常发生在阿尔波特综合征患者身上。感音神经性耳聋是由于声音输入从内耳（耳蜗）通过听觉神经到大脑的传输受损所致。听力损失是双侧的，这意味着它会影响双耳。 XLAS 男性儿童晚期听力下降通常很明显，尽管它可能是轻微或轻微的。在患有 XLAS 的男性中，听力损失的频率在 15 岁时约为 50%，到 20 岁时为 75%，到 40 岁时为 90%。听力损失是进行性的，早在青少年时期就可能需要助听器。助听器通常对由 Alport 综合征引起的耳聋患者非常有帮助。

Alport 综合征中听力损失的发病、进展和严重程度差异很大，部分原因是每个个体中存在特定的遗传变异。患有 XLAS 的女性听力损失的发生频率低于男性，并且通常发生在以后的生活中，尽管较小比例的女性会在青少年时期出现听力损失。患有 ARAS 的男性和女性都会出现听力损失，通常发生在儿童晚期或青春期早期。患有 ADAS 的人可能会出现听力损失，尽管这发生在生命后期，通常是老年人。

患有 Alport 综合征的人也可能在眼睛的几个部位出现异常，包括晶状体、视网膜和角膜。 XLAS 和 ARAS 的眼部异常在表现上非常相似。眼睛异常在 ADAS 中并不常见。

前晶状体是眼睛晶状体形状异常的情况，特别是晶状体向前凸出到角膜后面的空间（前房）中。前晶状体可能导致需要眼镜，有时会导致白内障形成。大约 20% 的 XLAS 男性会出现前晶状体，并且通常在青春期晚期或成年早期变得明显。

视网膜是位于眼睛后部的富含神经的感光膜，也可能受到影响，通常是由位于视网膜表面的黄色或白色斑点的发展引起的色素变化。这些变化似乎不会影响视力。罕见的患者会出现视网膜进行性变薄，从而导致可能损害视力的孔（黄斑孔）。

某些患有 Alport 综合征的个体可能会出现其他症状。 在少数男性中，发生了胸部或腹部部分的动脉瘤，主动脉是将血液从心脏带走的主要动脉。 当血管壁向外膨胀或膨胀时会发生动脉瘤，可能会破裂导致体内出血。

三、病因

自20世纪80年代末确定了第1个导致Alport综合征的基因以来，已经明确，无论何种遗传型的Alport综合征均是因编码Ⅳ型胶原a链的基因突变所致，因此有些学者甚至认为Alport综合征应归属为胶原性疾病。Ⅳ型胶原是肾脏基底膜中主要的细胞外基质蛋白。自内皮细胞和上皮细胞分泌到细胞外后，Ⅳ型胶原分子自我组建成多边形网状结构的Ⅳ型胶原网（network）。Ⅳ型胶原网与层黏连蛋白（laminin）网、巢蛋白（entactin）、蛋白聚糖（proteoglycan）及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞群正常的结构形态；同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等。作为胶原家族的一个成员，Ⅳ型胶原分子同样是由3条a链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子。每个Cc链由350nm的、特征为甘氨酸X-Y(Gly-X-Y）重复序列的胶原结构域、3’端球状的非胶原结构域（Ncl结构域）以及5’端短小的7s结构域组成。现已证实参与Ⅳ型胶原分子结构的a链至少有6种，分别命名为a1（Ⅳ）～a6（Ⅳ）链，它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编码，COL4A1可COL4A2在染色体13q34，COL4A3和CDL4A4在染色体2q35-37，COL4A5和COL4A6定位于x染色体Xq22[4-8]。6种a链自发聚集，形成3种不同的原体（protomer），不同的原体又构建组成3种不同的胶原网[1]。第1种为由a1ala2（Ⅳ）-a1a1a2（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，在未发育成熟的肾单位广泛表达；在肾小球发育过程中GBM中的Ⅳ型胶原网发生转变，a3a4a5（Ⅳ）三聚体取代a1a1a2(Ⅳ）三聚体。第2种为由a3a4a5（Ⅳ）-a3a4a5（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，它们仅在GBM、远端肾小管基底膜（TBM）以及肺泡基底膜、眼和耳蜗基底膜表达。第3种为a1a1a2（Ⅳ）-a5a5a6（Ⅳ）链构成的Ⅳ型胶原网，它们在肾脏的包曼囊壁和集合管基底膜表达，在GBM不表达，此外在表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜也不表达。

COL4A5 基因位于 X 染色体上。 COL4A3 和 COL4A4 基因位于 2 号染色体上。存在于人类细胞核中的染色体携带着每个个体的遗传信息。人体细胞通常有 46 条染色体。人类染色体对从 1 到 22 编号，性染色体被指定为 X 和 Y。男性有一条 X 和一条 Y 染色体，女性有两条 X 染色体。

X连锁Alport综合征是由位于X染色体上的COL4A5基因的致病变异引起的。 X 连锁疾病在受影响的男性中比在受影响的女性中导致更严重的症状。女性的细胞中有两条 X 染色体，但其中一条 X 染色体在发育过程中“关闭”或失活，这一过程称为“lyonization”，该染色体上的所有基因都失活。里昂化是一个随机过程，并且因组织而异；在组织内，它也可能因细胞而异。一条 X 染色体上存在疾病基因的女性是该疾病的杂合子，这意味着她们有一个异常的基因拷贝和一个正常的拷贝。作为lyonization 过程的结果，大多数杂合女性在每个组织中表达了约50% 的正常X 和50% 的突变X，并且通常仅表现出较轻微的疾病症状。

由于 lyonization 过程的随机性，该规则存在例外情况，特别是如果 X 染色体的一个副本的失活明显“偏向”有利于其中一个副本。如果正常拷贝占优势，那么杂合雌性可以并且保持完全无症状。如果突变拷贝占上风，那么杂合的女性可能会像男性一样受到严重的影响。

与女性不同，男性只有一条 X 染色体。如果男性继承了包含疾病基因的 X 染色体，他就会患上这种疾病。患有 X 连锁疾病的男性将疾病基因传给他所有的女儿，而女儿们将是杂合子，因为她们从母亲那里继承了该基因的正常拷贝。男性不能将 X 连锁基因传递给他的儿子，因为 Y 染色体（而不是 X 染色体）总是传递给男性后代。患有 X 连锁疾病的杂合子女性在每次怀孕时有 50% 的机会生一个杂合子的女儿，有 50% 的机会生一个有两个正常基因拷贝的女儿，有 50% 的机会生一个儿子受影响患有这种疾病，并且有 50% 的机会生下一个未受影响的儿子。大约 10-15% 的 XLAS 男性有无已知原因随机（自发）发生的变异。在这些情况下，突变不是遗传自母亲。

常染色体隐性遗传 Alport 综合征是由 COL4A3 或 COL4A4 基因的两个拷贝中的致病变异引起的。常染色体是携带我们大部分基因的非性染色体。有 22 个常染色体，每个常染色体有两个拷贝，一个从母亲遗传，另一个从父亲遗传。每个细胞都有每个常染色体基因的两个拷贝（等位基因）。常染色体隐性遗传疾病发生在个体从每个父母那里继承一个基因的异常拷贝时。如果一个人接受了一种正常基因和一种疾病基因，则该人将是该疾病的杂合子，并且可能会或可能不会出现症状。两个杂合子父母都通过改变的基因并因此产生受影响的孩子的风险是每次怀孕的 25%。每次怀孕生出像父母一样杂合子的孩子的风险是 50%。孩子从父母双方那里获得正常基因的机会是 25%。男性和女性的风险相同。

常染色体显性遗传 Alport 综合征是由 COL4A3 基因或 COL4A4 基因的一个拷贝中的致病变异引起的。当疾病的出现只需要一个异常基因的单个拷贝时，就会发生显性遗传疾病。异常基因可以遗传自父母中的任何一方，也可以是受影响个体中新变体（基因变化）的结果。每次怀孕将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为 50%。男性和女性的风险相同。

研究人员已经确定，Alport 综合征的进展和严重程度往往会根据基因中存在的特定变异以及基因中变异的特定位置而有所不同。这被称为基因型-表型相关性，允许医生预测有早发性肾衰竭风险或更可能发生肾外异常的个体。在 XLAS 中已鉴定出 1000 多种不同的致病变异。

一些 Alport 综合征患者的 X 染色体长臂上的遗传物质缺失（微缺失）和几个相邻基因的功能缺失（连续基因综合征），这会影响 COL4A5 和 COL4A6 基因。除了 Alport 综合征的典型症状外，受影响的个体还可能发展为平滑肌瘤病（非恶性的平滑肌肿瘤）。这被称为伴有弥漫性平滑肌瘤病的 Alport 综合征。另一种涉及与 X 连锁 Alport 综合征相关的连续基因综合征的疾病是 AMME 复合体。

COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因产生（编码）蛋白质，称为胶原蛋白 IV 的 α 链，该蛋白质家族是基底膜的主要结构成分，特别是肾脏、耳朵和眼睛的基底膜。基底膜是精细的蛋白质基质，将结构的薄外层组织（上皮）与下面的组织分开。基底膜将上皮固定在其下方的疏松结缔组织上，同时也起到屏障的作用。 COL4A3 基因编码胶原蛋白 IV α-3 链。 COL4A4 基因编码胶原蛋白 IV α-4 链。 COL4A5 基因编码胶原蛋白 IV α-5 链。这些基因中的致病变异会损害相应蛋白质的功能性拷贝的产生，进而导致胶原蛋白 IV 的不正常健康和维护。 IV 型胶原蛋白异常的负面影响导致基底膜进行性损伤，并最终导致 Alport 综合征的体征和症状。

例如，在肾脏中，肾小球基底膜 (GBM) 是构成肾小球的小血管（毛细血管）壁的重要组成部分。肾小球是肾脏的过滤单位。血液流经每个肾小球中非常小的毛细血管，在那里它通过 GBM 过滤形成尿液。胶原蛋白 IV 起到加强和保持 GBM 的作用。在患有 Alport 综合征的个体中，GBM 最初很薄，可能会发生微观破裂，使血细胞渗入尿液中，导致血尿。肾小球细胞通过释放导致 GBM 增厚的其他蛋白质来对异常的 IV 型胶原蛋白作出反应，同时削弱 GBM 将蛋白质排除在尿液之外的能力。这会导致蛋白尿。还可能发生进一步的损害，例如在肾脏中形成瘢痕组织（纤维化）。 GBM 和肾脏的损害是进行性的，导致肾功能恶化，在许多情况下，最终导致肾功能衰竭。

图1 Alport综合征肾组织损伤机制

四、流行病学

据估计，美国普通人群中约 5,000-10,000 人中约有 1 人受到 Alport 综合征的影响，这意味着美国约有 30,000-60,000 人患有这种疾病。 据估计，在美国，Alport 综合征占患有慢性肾病的儿童的 3% 和患有终末期肾病的成人的 0.2%。 国外肾活检标本中，Alport综合征占1.6%～4%。在 XLAS 中，男性受到的影响比女性更严重。 在 Alport 综合征的常染色体形式中，男性和女性受到同等严重程度的影响。

中国几组较大宗的肾活检病理研究报告（包括13 519例、2 315例及1 100例）中，也分别有0.729%、1.2%和0.818%的患者被诊断为Alport综合征。不同的资料还显示终末期肾病患者中，Alport综合征占0.2%～5%，占儿童慢性肾功能衰竭患者的1.8%～3%，占各年龄接受肾移植患者的0.6%～2.3%。但是在持续性血尿患者，尤其是儿童患者中，Alport综合征较常见，占11%～27%。迄今，尚未确定Alport综合征的发病率在种族和地域分布上的差异，但美国黑人中相对少见

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 Alport 综合征的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

患有 X 连锁 Alport 综合征的罕见个体具有称为连续基因综合征的特定遗传缺陷（参见上面的原因部分），并且可能发展为平滑肌瘤病，这是一种以平滑肌细胞不受控制的生长（增殖）为特征的疾病。身体中基本上有两种类型的肌肉——自愿的和非自愿的。平滑肌是不自主的肌肉——大脑无法有意识地控制它们。平滑肌会不由自主地对各种刺激作出反应。例如，排列在消化道壁上的平滑肌会引起波浪状收缩（蠕动），有助于食物的消化和运输。平滑肌瘤病可影响食道和呼吸系统的特定气道（气管支气管树），导致吞咽困难（吞咽困难）、呼吸急促（呼吸困难）、喘鸣、咳嗽、复发性支气管炎、呕吐、腹部中上部疼痛（上腹痛）和麻醉期间的并发症。受影响的女性经常出现外阴和阴蒂皮肤增厚（外阴和阴蒂肥大）。患有这种疾病的人也会出现 Alport 综合征的症状，包括进行性肾病和听力损失。

AMME 综合征是一种极为罕见的疾病，仅在少数家庭（亲属）中的少数人中描述过。 AMME 代表 Alport 综合征、智力障碍、中面部发育不全和椭圆形红细胞增多症。受影响的个体表现出 X 连锁 Alport 综合征的症状以及智力障碍、面部中部发育不全（发育不全）和红细胞异常形状（椭圆形红细胞增多症），这可能导致循环红细胞水平低。贫血）。 AMME复合体是由X染色体长臂上的遗传物质缺失引起的，其中包括COL4A5基因和一些相邻基因。

薄基底膜肾病 (TBMN) 是一个常用术语，用于描述没有其他肾脏疾病迹象的血尿、肾活检发现薄肾小球基底膜 (GBM) 和肾衰竭家族史阴性的人。 Alport 综合征和所谓的 TBMN 之间存在很大程度的重叠，因为许多被诊断为 TBMN 的人在其中一种胶原蛋白 IV 基因中具有致病变异，而薄 GBM 是 Alport 综合征患者的常见病理发现。有血尿和 COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 基因变异的患者应被诊断为 Alport 综合征。在血尿和肾小球基底膜薄的个体中，并非总能检测到胶原蛋白 IV 基因的致病变异；这些人应被诊断为肾小球基底膜薄的血尿。

有许多疾病以持续性血尿为突出症状。此类疾病包括 IgA 肾病、致密沉积病、镰状细胞性贫血、多囊肾病、非典型溶血性尿毒症综合征和 C3 肾病。进行性肾病的其他家族性形式包括多囊肾病、肾痨病和法布里病。有许多罕见的遗传疾病，其中肾脏疾病与听力损失有关，包括鳃-耳-肾综合征、MYH9 相关疾病、Townes-Brock 综合征、Bardet-Biedl 综合征、某些形式的远端肾小管酸中毒、Bartter综合征、MELAS 综合征、法布里病、鳃-耳-肾综合征、Townes-Brock 综合征、CHARGE 综合征、Kallmann 综合征、Alstrom 综合征和 Muckle-Wells 综合征。 NORD 有关于其中许多疾病的个别报告。

六、诊断

根据特征性症状的识别、详细的患者病史和全面的临床评估，怀疑 Alport 综合征的诊断。有 Alport 综合征家族史、不明原因的肾功能衰竭、早期听力丧失或血尿​​的个体的诊断可能性增加。各种专门的测试可以帮助确认疑似诊断。

临床测试和检查

在过去十年中，确认疑似 Alport 综合征诊断的诊断方法一直在发展。虽然组织研究（肾脏或皮肤活检）是评估血尿患者的非常有用的工具，但早期基因检测变得越来越重要。当临床信息和家族史强烈提示 Alport 综合征的诊断时，基因检测，使用下一代或全外显子组测序技术，可以确认诊断，建立遗传模式并提供有用的预后信息。几个商业实验室和一些医院实验室提供 Alport 综合征的基因检测，但保险范围存在很大差异。

当基因检测不可用或无法访问时，会进行组织标本（活检）研究。 XLAS 的疑似诊断可以通过皮肤活检来确认。对样本进行称为免疫染色的特定测试。通过免疫染色，将一种与 IV 型胶原蛋白 α-5 链蛋白发生反应的抗体添加到皮肤样本中。这使医生能够确定是否存在特定蛋白质以及存在量。通常，在皮肤样本中发现 alpha-5 链，但在患有 XLAS 的男性中，它们几乎完全不存在。皮肤中不存在 Alpha-3 和 alpha-4 链，因此皮肤活检不能用于诊断 ARAS 或 ADAS。

也可以进行肾活检。肾活检可以揭示肾组织的特征性变化，包括可以通过电子显微镜检测到的肾小球基底膜 (GBM) 异常。也可以对肾活检样本进行免疫染色。除了检测 alpha-5 链外，还可以评估肾脏样本以确定 IV 型胶原蛋白 alpha-3 或 alpha-4 链是否存在以及数量。

丁洁及其课题组进行了大量的实验，最终用皮肤活检的方式补充替代了原本的肾活检，降低了诊断门槛。由她领衔完成的“遗传性进行性肾炎（Alport综合征）从临床到基因诊断的系列研究”在2005年荣获了国家科学技术进步奖二等奖。

尿液样本检查（尿液分析）可以揭示尿液中的微观或大量血液（血尿）。在某些情况下，血尿可能会来来去去（间歇性），尤其是患有 XLAS 的女性或患有 ADAS 的人。如果肾脏疾病进展，尿液样本中也可以检测到蛋白质水平升高。

被诊断患有 Alport 综合征的个体应接受听力测试，以确定一个人的音调和言语（听力测定）的可听范围以及完整的眼科（眼科）检查。

如果父母有已知的遗传异常（即杂合子母亲），则可以选择产前诊断或植入前遗传诊断（PGD）。产前诊断可通过绒毛膜绒毛取样 (CVS) 或羊膜穿刺术进行。在 CVS 期间，取出胎儿组织样本并对培养的组织细胞（成纤维细胞）和/或白细胞（白细胞）进行酶测试（测定）。在羊膜穿刺术期间，取出并研究围绕发育中胎儿的液体样本。

PGD​​ 可以对通过体外受精产生的胚胎进行。 PGD​​是指测试胚胎以确定它是否具有与父母相同的遗传异常。对这种选择感兴趣的家庭应寻求经过认证的遗传学专业人士的咨询。

表1 Alport综合征疾病分类表

诊断流程

七、治疗

Alport 综合征的治疗针对每个人明显的特定症状。治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生、肾病学家、听力学家、眼科医生和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地规划受影响儿童的治疗。建议对受影响的个人及其家人进行遗传咨询。对整个家庭的社会心理支持也很重要。

由于 Alport 综合征的罕见性，直到最近还缺乏对大量患者进行测试的治疗试验。基于经验发现的临床实践建议已经发表（Kashtan C., et al. 2013 and Savige J., et al. 2013）并讨论了 Alport 综合征的治疗，包括识别和治疗高风险儿童的信息早发性肾功能衰竭。

目前Alport综合征的治疗可分为4个方面：①RAAS抑制剂，如血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（ACEI/ARB）或醛固酮受体拮抗剂；②抑制炎症反应，如Nrf2激动剂、内皮素A受体抑制剂；③抗纤维化，如Anti-miRNA-21；④基因治疗。

1999年，Callis等报道了应用环孢素治疗8例Alport综合征，环孢素剂量5mg/(kg.d），维持平均血药浓度（82±13）ng/ml，平均疗程8.4年，结果患者的’肾功能保持正常，未出现蛋白尿或蛋白尿低于治疗前水平；用药5年后，8例患者均进行了第2次肾活检，结果显示肾脏病理改变未加重。但也有多数学者不赞成应用环孢素干预Alport综合征，charbit等观察了9例患者，发现环孢素虽然可减少尿蛋白，但肾小球滤过率减低，用药20～23个月后再次肾活检，显示有环孢素肾毒性。

被称为血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂的药物已被用于治疗患有 Alport 综合征的个体。历史（回顾性）数据强烈表明，早期使用 ACE 抑制剂治疗可以延缓 Alport 综合征男性和女性患者向终末期肾病的进展。这种标签外使用可能并不适合所有受影响的个体，在开始治疗之前必须考虑几个因素，例如基线肾功能、家族史和存在的特定症状。对于所有尿蛋白水平升高（明显蛋白尿）的 Alport 综合征患者，应考虑使用 ACE 抑制剂治疗。这些药物是血压药物，可防止（抑制）体内一种酶产生血管紧张素 II。血管紧张素 II 是一种化学物质，可缩小血管并提高血压。 Alport 综合征患者的 ACE 抑制剂已被证明可以减少蛋白尿并减缓肾脏疾病的进展，从而延缓肾功能衰竭的发生。

有些人对 ACE 抑制剂没有反应或不能耐受。这些人可能会接受称为血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 的药物治疗。 ARB 可防止血管紧张素 II 与血管上的相应受体结合。

在医学文献中，对于表现出明显蛋白尿的 Alport 综合征患者，推荐使用 ACE 抑制剂治疗或 ARB 治疗。对于尿液中含有少量白蛋白（微量白蛋白尿）但尚未出现明显蛋白尿的受影响个体，也可以考虑这些疗法。白蛋白是肾脏疾病的标志物，因为肾脏在受损时可能会泄漏少量白蛋白。

尽管治疗可能会减缓 Alport 综合征中肾脏疾病的进展，但目前尚无治愈该疾病的方法，迄今为止也没有任何治疗方法可以完全阻止肾脏衰退。 Alport 综合征患者肾脏衰退的进展速度是高度可变的。在许多受影响的个体中，肾功能最终恶化到需要透析或肾移植的程度。

透析是一种使用机器执行肾脏某些功能的程序——过滤血液中的废物，帮助控制血压，并帮助维持适当水平的基本化学物质（如钾）。终末期肾病是不可逆的，因此个体需要终生透析治疗或肾移植。

对于患有 Alport 综合征的个体，肾移植优于透析，并且通常与治疗受影响个体的出色结果相关。一些患有 Alport 综合征的人在青春期或十几岁时需要进行肾移植，而另一些人可能直到 40 多岁或 50 多岁才需要移植。大多数患有 XLAS 的女性和一些人将 ADAS 综合征从不需要移植。如果需要进行肾移植，在选择活体相关的肾脏供体时必须非常小心，以确保不会选择受影响的个体。 Alport 综合征不会在肾移植中复发。然而，大约 3% 或更少的移植 Alport 患者会在移植的肾脏中产生针对正常胶原蛋白 IV 蛋白的抗体，从而导致移植物的严重炎症（抗 GBM 肾炎）。

与 Alport 综合征相关的特定症状通过常规的、公认的指南进行治疗。例如，助听器用于在适当的时候治疗听力损失。助听器通常对阿尔波特综合征患者有效，因为只要声音被放大，他们就不会失去区分各种语音的能力。必要时进行切除白内障的手术。

八、科学研究

2001年，Heikkila等[90]报道通过。肾脏局部灌注可以将腺病毒介导的Ⅳ型胶原a5链cDNA导入猪的肾脏；此后又进一步在Alport模型犬采用肾脏局部灌注的方法，也实现了将腺病毒载体携带的Ⅳ型胶原a5链cDNA导入肾脏局部[91]结果不仅检测到肾组织局部有Ⅳ型胶原a5链表达，且导入的外源性Ⅳ型胶原a5链能与肾脏局部的Ⅳ型胶原a3和Ⅳ型胶原a4链结合，似乎肾脏病理也有改善，但肾功能没有改善，可能是由于腺病毒引起的强烈免疫反应所致。

此外，通过Nrf2激动剂（Bardoxolone）抑制炎症反应、Anti-miRNA-21化合物（Lademirsen）抗纤维化、内皮素A受体抑制剂（Atrasentan）及血管紧张素II和内皮素A受体双重抑制剂（Sparsentan）降低肾小球内压等多通路新药正在临床试验当中，以及CRISPR/Cas9基因编辑技术、外显子跳跃疗法等潜在基因治疗方案，也将在未来为Alport综合征患者的治疗带来新的希望。

一些国家已经建立了 Alport 综合征登记处。 两个最大的 Alport 综合征登记处在美国，Alport 综合征治疗和结果登记处 (http://alportregistry.org/) 和欧洲，欧洲 Alport 登记处 (http://www.alport.de/englishindex .html）。 在英国、法国、意大利、澳大利亚、中国等国家也建立了登记处。 注册表是一个特殊的数据库，其中包含有关患有特定疾病或一组病症的个人的信息。 收集有关罕见疾病的数据可能使研究人员能够增加对此类疾病的了解，扩大对治疗的搜索范围，并加速临床试验进入特定的治疗方案。 鼓励医生提交他们对 Alport 综合征患者的治疗数据。

九、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

罕见疾病患者信息登记系统

参考资料

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