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儿童急性髓细胞白血病治疗新进展

2016-11-19 中国实用儿科杂志 中国实用儿科杂志

随着儿童急性髓细胞白血病(AML)病理机制研究以及治疗水平的不断提高,儿童AML治愈率已得到明显改善。国际多中心协作组儿童AML治疗最新数据显示,儿童AML总体存活率(OS)平均达65%以上,最高达80%以上;3年以上无事件生存率(EFS)平均达50%以上[(49.0±4.0)%~(66.7±4.0)%],见表1。儿童AML治疗疗效的提高归功于治疗前精准的危险度分级、有针对性的分层治疗方案、疾

随着儿童急性髓细胞白血病(AML)病理机制研究以及治疗水平的不断提高,儿童AML治愈率已得到明显改善。国际多中心协作组儿童AML治疗最新数据显示,儿童AML总体存活率(OS)平均达65%以上,最高达80%以上;3年以上无事件生存率(EFS)平均达50%以上[(49.0±4.0)%~(66.7±4.0)%],见表1。儿童AML治疗疗效的提高归功于治疗前精准的危险度分级、有针对性的分层治疗方案、疾病活动度动态监测如微小残留病(MRD)监测、时机合适的造血干细胞移植(HSCT)及恰当的支持治疗等。本文将主要阐述儿童AML[除急性早幼粒细胞白血病(APL)外]的治疗进展及未来治疗趋势。

 


精准的诊断及危险度分级是决定AML治疗策略的前提。随着预后相关基因标志被不断发现,遗传学信息的重要性已得到广泛重视。WHO新的分类方案(2008版)强调,新诊断的AML需完善遗传学检查后方可开始化疗。准确识别儿童AML的复发危险因素,判断预后,根据预后分型治疗,可极大地提高患儿存活率。

 

2015年由首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心牵头成立的中国儿童白血病协作组(CCLG)AML进行了多中心前瞻性大样本中国儿童AML诊治研究,目前已通过大宗病例报道得到具有预后提示意义的基因标记,并将其引入CCLG-AML2015方案危险度评估研究中,如提示预后良好的NPM1突变、CEBPα双突变,提示预后不良的FLT3-ITD突变及c-kit突变等,以完善中国AML疾病预后预测体系。CCLG-AML认为,在明确诊断及危险度分级前提下,AML的治疗原则仍为实施强化疗原则,以获得早期缓解及长期生存。

 

1  诱导缓解治疗

 

蒽环类药物联合阿糖胞苷(Ara-c)仍是经典诱导缓解治疗的骨架方案。在此基础上,国际不同协作组通过调整蒽环类药物种类、药物剂量、用药间隔及加入第3种药物以试图在疗效及副反应间找到最佳平衡点。虽然各国诱导方案不尽相同,但目前儿童AML初次缓解率均能达到85%以上。

 

诱导缓解方案中3种常用的蒽环类药物为柔红霉素(daunorubicin,DNR)、去甲氧柔红霉素(ida⁃rubicin,IDA)及米托蒽醌(mitoxantrone,Mitox),三者疗效无显著差异。尽管对OS并无影响,有研究表明诱导方案中使用脂质体柔红霉素(DNX)代替DNR可降低治疗相关病死率,并可提高(t8;21)患者EFS;而另外一项多中心研究则提示,Mitox可降低复发率。

 

虽然已有研究显示,诱导治疗阶段大剂量Ara-c可改善成人AML预后,但大剂量Ara-c在儿童诱导化疗阶段的作用仍存在争议。单纯增加DNR剂量并不能提高缓解率及OS。最近AML17方案临床研究中,将1206例成人AML患者随机分组至接受60mg/m2或90mg/m2DNR化疗组,结果显示,两组间无论是诱导缓解率还是OS差异均无统计学意义。蒽环类药物所致的心脏毒性反应越来越被关注,针对降低剂量或替换部分蒽环类药物剂量(如使用氟达拉滨、克罗拉滨等)的临床研究也已开展。

 

在经典用药基础上加用第3种药物的尝试一直在进行中,但所得结论不一。有关部门曾进行过不同的三药诱导治疗方案的临床试验,方案中也包括国内较多使用的ADE化疗方案即Ara-c(A)和蒽环类药物(DNR,D)外,联合应用了依托泊苷(E,累积剂量达到400~1600mg/m2)。研究结果显示,加用依托泊苷后,AML完全缓解率(75%~91%)及OS(51%~64%)有所提高,但却增加了第二肿瘤的发生风险。近年研究表明,联合应用高三尖杉酯碱(HHT)可提高诱导缓解率。HHT可抑制蛋白及DNA合成从而促进细胞凋亡,新近研究发现HHT可通过调节Jak-STAT、PI3K/AKT与WNT信号通路来抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。


2013年,中国11家医疗机构对609例14~59岁AML患者进行的随机对照研究显示,HAA方案(HHT+Ara-c+多柔比星)组诱导缓解率及OS均高于DA方案(DNR+Ara-c)组(73.0%vs.61.0%;35.4%vs.23.1%)。但需要注意的是,HAA方案组早期致死率高于DA方案组(5.8%vs.1.0%)。因此,其安全性仍需进一步观察。CCLG-AML2015方案在经典诱导化疗用药基础上加入高三尖杉酯碱,将采用随机分组方法研究该方案的有效性及安全性,目前研究仍在进行中。除此之外,最新的临床大宗病例研究显示,联合应用吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin,GO)即键合抗肿瘤抗生素的重组人源化抗CD33单克隆抗体,尽管未能提高缓解率及OS,但与对照组相比,3年EFS及复发率均得到了显著改善。有专家建议诱导治疗后,对仍有残留疾病或复发高风险患者可考虑使用GO。

 

2  缓解后巩固治疗

 

巩固治疗对维持AML持续缓解非常必要。治疗策略应根据危险度评级以及治疗反应进行调整,对存在预后不良因素的患儿可考虑进行HSCT,而对其他患儿则可选择2~3疗程巩固化疗。也有研究显示,巩固治疗2疗程与3疗程间差异并无统计学意义。巩固治疗方案尚存争议,目前仍采用以大剂量Ara-c为主的化疗方案以及异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)策略。但单药化疗与多药联合化疗、HSCT与单纯化疗之间的疗效与副反应差异仍需进一步通过大样本临床研究验证。

 

成人AML研究提示,单用大剂量Ara-c与联合应用Mitox疗效差异并无统计学意义,且化疗副反应少,而二者联用的巩固治疗方案则对少数带有预后不良的遗传型患者有优势。维持治疗是否有必要目前尚无定论,有学者指出维持治疗不仅增加副反应还降低OS。但BFM协作组等的临床试验采用以Ara-c为主的维持治疗方案,获得了较好的OS及无复发生存率。少数单中心报道在维持治疗中加入维甲酸,能改善高危AML的治疗效果。CCLG-AML2015方案正进行以Ara-c为主的维持治疗方案与以维甲酸分化剂为主的维持治疗方案的随机对照研究,拟观察二者对儿童AML长期生存指标的影响。

 

Allo-HSCT可起到较强的移植物抗白血病作用,进而显著降低AML复发率,曾一度被认为是治疗AML的最佳选择。但随着现代化疗方案、治疗不良反应监测及支持治疗方案的不断完善,Allo-HSCT已不再被认为是AML治疗首选。尽管可以肯定的是HSCT可降低AML复发率,但其对OS是否存在益处则仍待观察。CCG研究显示,相比单纯化疗,HSCT可显著提高OS(60%vs.53%)。

 

与此结论不同的是,MRCAML10方案临床研究显示,HSCT仅降低了复发率,但对于OS的提高并无促进作用。有研究指出,对于低危险组且获得首次缓解的AML患儿,采用化疗而不行HSCT也能获得相似的疗效,对中危组和高危组AML,采用化疗还是HSCT仍有争论。不仅如此,由HSCT所导致的患儿死亡及相关并发症也是选择HSCT需要权衡的因素。因此,如何选择治疗对象及介入时机等至关重要。目前,除已复发患儿外,欧洲及北美国家研究机构仅对存在高复发倾向患儿采用HSCT。尽管目前对HSCT治疗时机的选择仍未达到共识,但首次缓解后即进行HSCT的做法已被质疑。现在多数协作组采用的是第2次缓解后行HSCT,只针对部分高危患儿在首次完全缓解后行HSCT治疗。

 

早期或晚期的HSCT相关并发症仍是制约HSCT应用的瓶颈。早期并发症与供者类型、人类白细胞抗原(HLA)相合程度及患者HSCT前状况有关。无关供者HSCT后急性或慢性移植物抗宿主病和感染的发生率较高。许多中心已不采用全身放疗的预处理方案,这样可减少远期并发症如生长迟缓和内分泌疾病。马利兰和环磷酰胺是目前AML患儿HSCT常用预处理方案。

 

3  中枢神经系统(CNS)白血病预防与治疗

 

5%~10%的AML患儿初诊时有CNS受累,而约10%骨髓复发患儿同时伴CNS受累。如果没有接受预防治疗,则有约20%复发患儿出现CNS受累。因此,对所有AML患儿均需行CNS白血病预防治疗,鞘内注射治疗是常规治疗方法。越来越多证据表明,颅脑放疗对预防及治疗CNS白血病并无优势,且可造成远期CNS并发症发生。SJCRH研究中的AML治疗未采用放疗(包括治疗前存在CNS白血病的患儿),所有患儿均只接受鞘内注射治疗,结果CNS白血病复发率均低于3%。且3药联合(甲氨蝶呤、地塞米松及Ara-c)鞘内注射优于Ara-c单药鞘内注射。

 

4  支持治疗及生存质量管理

 

当前,AML治疗已经进入平台期,单纯加大化疗强度已不能进一步提高患儿生存率。支持治疗及治疗后的生存质量已越来越被重视。如果缺乏积极的支持治疗,化疗相关病死率可达10%~20%。

 

强有力的支持治疗包括:AML常见并发症的管理如高白细胞血症、感染、出血及脏器损害等,以及治疗过程中的营养支持、疼痛管理、心理干预等,支持治疗已成为提高患儿生存率及改善生存质量的关键。

 

约20%儿童AML初诊时存在高白细胞血症(白细胞>100×109/L),易引发颅内出血及呼吸功能不全。应积极采取大剂量水化促排泄、尿酸氧化酶将尿酸氧化成为溶于水的尿囊素从肾脏排出,羟基脲及小剂量Ara-c化疗减积治疗,纠正异常凝血功能(输注血小板、血浆等),血液置换等措施。其中小剂量化疗或血液置换并不会导致早期病死率的升高。

 

感染是AML患儿主要致死原因。细菌感染中以革兰阴性菌感染最常见。一旦患儿出现早期感染表现,须立即予以广谱抗生素治疗。经验性用药以三代头孢为主,然后根据微生物学结果调整治疗。对于中性粒细胞减少性发热患者,应联合应用抗革兰阳性菌的抗生素如万古霉素。AML化疗后侵袭性真菌感染发生率为12%~34%,已成为感染相关死亡的重要因素。曲霉菌与念珠菌是真菌感染中常见种群。预防性抗真菌治疗可降低侵袭真菌感染发生率,但药物选择及疗程长短仍存在争议。

 

成人AML临床研究推荐使用伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净及卡泊芬净进行预防性抗真菌治疗。最近一项回顾性研究显示,相比棘白霉素类抗真菌药物(如阿尼芬净、卡泊芬净及米卡芬净),抗曲霉菌唑类药物(伏立康唑或泊沙康唑)有更好地预防侵袭性真菌感染的效果。因此,目前临床在广谱抗生素使用3~5d效果欠佳时,建议根据经验及时使用抗真菌药。免疫力低下患者易患致死性的卡氏肺囊虫肺炎,故需用复方新诺明进行预防性治疗,应从化疗开始立即进行并持续至化疗结束后至少3个月。

 

5  新药与新疗法

 

随着对AML分子及遗传学机制认识的提高,不断有新药以及新疗法整合到AML治疗策略中。维甲酸治疗PML/RARA融合基因阳性APL取得的成功,完美地诠释了遗传学异常靶点与靶向治疗应用的结合。当前已发现很多与AML预后相关的遗传学异常,相信将来会出现更加合理的治疗策略替代当前一体化的强化疗方案,并在提高治愈率的同时,极大地降低强化疗所导致的近期及远期毒副反应。临床新药及新疗法研究主要包括:免疫疗法[单克隆抗体、NK细胞及嵌合型抗原受体T细胞(CART细胞)]、磷酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、针对表观遗传学异常(DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等)的靶向治疗及核苷类似物等。部分新药及新疗法研究总结见2

 


酪氨酸激酶受体可通过配体依赖的方式激活下游信号通路调节造血干祖细胞分化及增殖。已证实FLT3及kit基因突变与AML发生发展相关。FLT3基因突变是儿童AML最常见的体细胞突变,其中FLT3/ITD为预后不良亚型,有15%~20%AML表达FLT3/ITD。第1代FLT3/ITD抑制剂索拉非尼(sorafenib)联合应用IDA及Ara-c可显著提高FLT3/ITD阳性患者缓解率,但存在停药后复发的问题。第2代更高效选择性FLT3/ITD抑制剂如奎扎替尼(quizartinib)等正在临床试验中。20%以上的核心结合因子相关急性髓细胞白血病(CBF-AML)存在kit基因突变,可引起自发磷酸化。尽管儿童CBF-AML并非像成人CBF-AML一样为预后不良因素,但仍有约20%CBF-AML患儿出现停药后复发。抑制剂达沙替尼(dasatinib)Ⅰ期临床试验已经证实其安全性,但有效性仍需进一步观察。单纯使用达沙替尼治疗初次缓解后伴高危因素CBF-AML患者并未显示出明显疗效,2年OS仅为25.7%。近期,达沙替尼联合化疗药物的临床试验正在进行中。

 

RAS是另一个值得关注的信号通路靶点,其异常激活与多种肿瘤发生相关。KRAS及NRAS等基因功能异常可导致RAS信号通路激活,并分别出现于8%及13%儿童AML病例中。RAS信号下游通路中MEK被认为是重要治疗靶点。曲美替尼(trametinib)是高度选择性ERK1/ERK2抑制剂。57例成人复发难治性AML患者接受单药曲美替尼治疗,其中21%患者达到完全缓解,但曲美替尼在儿童AML中的作用尚待评估。

 

AML发生与异常表观遗传修饰(如组蛋白修饰异常及DNA甲基化)密切相关。表观遗传学调控蛋白基因(ASXL1、TET2、IDH1、IDH2、DNMT3A)突变可引发造血干细胞分化及增殖异常而导致白血病。组蛋白赖氨酸甲基转移酶(DOT1L)异常可促使存在混合谱系白血病(MLL)重排个体发生白血病。研究显示,DOT1L抑制剂可选择性杀死MLL基因易位白血病细胞,但临床疗效仍需观察。美国Ⅱ期临床试验显示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏林司他(vorinostat)联合化疗药物IDA及Arac-c可提高复发难治AML完全缓解率。

 

此外,一项Ⅱ期临床实验采用Arac-c与氟达拉滨联合甲基化转移酶抑制剂阿扎胞苷(azacitidine)治疗儿童AML,12例中8例完全或部分缓解。地西他滨(decitabine)单独应用治疗儿童复发难治性AML结果显示,8例中3例完全缓解。由于成人常见的表观遗传学调控蛋白基因异常(如IDH1、DN⁃MT3A)在儿童中较少见,针对表观遗传学异常的靶向治疗药物在儿童AML的有效性仍待观察。

 

新药以及新疗法治疗儿童AML特别是复发难治性AML虽有光明的应用前景,但其有效性及安全性仍待大量临床研究证实。可以肯定的是,AML异质性特点决定了不能仅凭借针对某一特定靶点的药物来治愈AML。

 

6  未来治疗趋势

 

AML发病率虽仅占全部儿童白血病20%,但其复发率却高达30%以上,病死率占儿童白血病的50%以上。尽管近几十年来儿童AML治疗已取得进步,但由于AML是一类异质性疾病,既往采用的标准一体化治疗已无法进一步提高患儿生存率,目前深入研究精准医疗已成为趋势。精准医疗的内涵是指对疾病精确诊断、对发病机制精确描述、对治疗方案精确制定以及对预后准确评估。

 

随着基因表达谱、全基因组测序等高通量检测技术的应用,精准医疗所强调的个体化治疗已成为可能。在精准危险度分级及完善化疗方案的基础上,除对治疗前、中、后评估(如MRD定量检测)及药物代谢动力学指标和药物代谢遗传学分析外,新的基因靶向治疗及细胞疗法不断被整合入白血病治疗策略中,在提高疗效的同时进一步降低化疗药物毒副反应。现代医学治疗模式(生物-心理-社会医学)认为,高质量的生存状态应为未来肿瘤患儿的治疗目标。现有证据表明,及时合理的支持治疗可降低病死率,而治疗后完善的随诊干预体系包括针对患儿生理(生殖、内分泌状况等)、心理及社会功能的管理可极大提高患儿生存质量。


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    2016-11-21 血馒头

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    2016-11-20 Jackie Li

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