特别关注｜肝硬化再代偿：现状与挑战

肝硬化的特征为肝脏纤维化、结构重塑以及肝内血管重建。肝硬化的发展过程中可经历代偿期和失代偿期两个阶段。在代偿期，肝脏功能受损程度较轻，临床症状较少，患者生活质量相对较好。然而，当病情进入失代偿期，患者会出现明显的临床症状，如腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病等，并伴有较高的死亡风险。在过去的几十年里，关于肝硬化的研究取得了显著进展，人们对疾病的发病机制、诊断方法以及治疗策略有了更深入的了解。近年来，越来越多的研究表明，在去除慢性肝病病因后，失代偿期肝硬化患者可以病情逆转至代偿期，从而改善患者生活质量、降低并发症风险。在此背景下，“肝硬化再代偿”成为肝硬化领域一个新的且具有挑战性的研究方向。然而，对肝硬化再代偿的具体机制与无创评价指标、患者的长期预后特点等方面仍缺乏足够的认知。本文旨在总结肝硬化再代偿研究现状，分析现阶段所面临的挑战，为未来该领域的研究提供新的方向。

1肝硬化再代偿的概念

1.1.   肝硬化再代偿的定义

肝硬化是由多种病因长期、反复刺激造成肝脏炎症坏死、弥漫性肝纤维化、假小叶形成的疾病状态。再代偿的基本概念是在消除肝硬化病因后肝硬化的结构和功能变化至少部分消退。在临床方面，对于被认为是再代偿的患者，将涉及现有的临床表现消失，并且在很长一段时间内不会出现新的进一步失代偿。近几年研究发现，部分发展到失代偿期阶段的肝硬化患者，在经过相应的治疗和护理后，肝功能逐渐好转并且趋向于稳定状态，此时疾病可以返回到“再代偿”的状态。

临床上，肝硬化主要分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化临床表现可有轻度乏力、腹部不适、消化不良等症状，失代偿期肝硬化临床表现主要为出现腹水、消化道出血、肝性脑病（HE）、肝肾综合征等。根据近年研究，部分病程发展至失代偿期阶段的肝硬化患者，在经过病因治疗后肝功能逐渐好转并趋于稳定。随之，可达到“再代偿”的状态。

BavenoⅦ共识定义了再代偿性肝硬化需同时满足以下三个标准：第一，未同时使用利尿剂时出现腹水、未使用预防性药物时出现HE等临床表现得到解决，并且至少12个月内未出现复发性静脉曲张出血；第二，去除或抑制导致肝病发生的主要病因，例如戒酒或有效抑制病毒；第三，肝功能改善，例如血清白蛋白、国际标准化比值（INR）和胆红素。同时满足上述三个标准时，即可认为机体目前达到再代偿性肝硬化的疾病状态。

肝硬化再代偿的定义从逆转肝硬化失代偿的角度补充了失代偿期肝硬化的预后分期，进一步阐述了失代偿期肝硬化的预后疾病状态，完善了肝硬化的分期评价体系。

1.2.   再代偿性肝硬化与代偿性肝硬化的特点

再代偿性肝硬化和代偿性肝硬化在临床表现上都未出现失代偿期的临床症状，但由于代偿性肝硬化和失代偿期肝硬化属于疾病进程的不同时期，所以仍要了解再代偿性肝硬化和代偿性肝硬化的特点从而将其区分。在疾病分期上，代偿期肝硬化进一步发展为失代偿期肝硬化，而再代偿性肝硬化是由失代偿期肝硬化逆转而来的结果。

在疾病预后上，目前的研究大部分是基于代偿期和失代偿期肝硬化的相关研究，对于肝硬化再代偿的长期结果和预后情况知之甚少，所以在未来将再代偿患者的预后与代偿患者的预后区分开，将是十分有价值的研究。

2肝硬化再代偿的真实世界研究证据

由于Baveno Ⅶ标准的新颖性，关于肝脏再代偿的数据仍较为有限，且与之前研究的比较可能因异质性代偿定义而产生偏差。然而，病原学治疗后肝硬化回归Child-Pugh A级的报道可能为此提供初步见解。重要的是，治愈、去除或抑制肝硬化的主要病因是实现肝脏再代偿的基本先决条件，目前该定义主要适用于病因比较明确的疾病，例如酒精相关性肝病（ALD）、HCV和HBV相关性肝病。不同病因的肝病具有不同的自然病程、临床和治疗挑战，本文将对现有的肝脏代偿数据进行相关介绍。

2.1.   酒精性肝硬化

Aravinthan等发表了关于ALD再代偿的研究，分析了再代偿后肝硬化患者好转不再接受肝移植的情况。总体而言，16.5%（47/284）的ALD患者实现了再代偿，即尽管停止治疗但腹水和HE消失，并且MELD评分降至低于15。Pose等也报告了类似的发现，证实了在等待肝移植的失代偿期酒精相关性肝硬化患者中，有8.6%（36/420）的患者因为病情的改善而从等待肝移植的名单中除名。

2.2.   HCV相关性肝硬化

对HCV相关肝硬化再代偿的初步见解是El-Sherif等对4项基于索非布韦治疗失代偿患者的临床试验的回顾性评估。总体而言，在使用直接抗病毒药物（DAA）治疗后获得持续病毒学应答（SVR）的Child-Pugh B级患者中有31.6%（159/502）回到Child-Pugh A级，实现了肝脏再代偿。也有研究表明，使用DAA治疗成功达到SVR，对于HCV相关肝硬化的治疗非常有益。Macken等基于英国全国HCV研究队列进行了深入研究，尽管这项研究并未采用再代偿的标准定义，但作者证实了在治疗过程中，51.3%（20/39）的失代偿患者实现了肝脏再代偿。类似地，Gentile等对89例处于Child-Pugh B级并接受了DAA治疗的肝硬化患者进行了前瞻性评估，结果显示，在11个月的中位观察期内，61.8%的患者恢复到代偿阶段。

2.3.   HBV相关性肝硬化

Jang等在一项前瞻性多中心研究中观察了核苷（酸）类似物疗法对失代偿期HBV相关肝硬化自然史的影响。该研究涉及707例首次出现失代偿的患者，结果表明抗病毒治疗显著改善了肝功能和无移植生存期，特别是在对治疗反应良好的患者中。值得关注的是，在接受60个月治疗的Child-Pugh评分≥7的患者中，有12.0%（45/375）的病情降至Child-Pugh A级。相关证据表明核苷（酸）类似物长期治疗可改善HBV相关肝硬化。另外Nikolaidis等发现拉米夫定治疗后，55.0%（11/20）的失代偿性HBV相关肝硬化患者的Child-Pugh评分下降≥2分，45.0%（9/20）的患者评分改善至Child-Pugh A级。在Shim等的一项韩国研究中，对失代偿期患者使用恩替卡韦治疗，可在12个月后显著改善MELD和Child-Pugh评分，并使65.5%（36/55）的患者恢复至Child-Pugh A级。为了探索实现再代偿的相关因素，Xu等进行了一项包括553例再代偿患者的回顾性病例对照研究，该研究纳入的再代偿队列主要由HBV（41.2%）导致的肝硬化患者组成，但也包括HCV（5.8%）、ALD（1.1%）、自身免疫性肝炎（4.3%）和其他原因（47.6%）。总体而言，作者提出的决策树模型中用于预测再代偿的主要因素是白蛋白、总蛋白、血红蛋白、ALT、嗜碱性粒细胞百分比、中性粒细胞与淋巴细胞的比值和糖尿病。针对失代偿性肝硬化患者的研究表明，抗病毒治疗和其他干预措施可能对部分患者的病情产生积极影响，使其恢复到代偿期。然而，预测患者是否能够实现再代偿仍然具有挑战性，可能需要综合评估患者的临床特征和相关生物标志物。未来研究应关注改进现有评估模型的准确性，并探索新的预测因素以优化患者管理和治疗策略。

3肝硬化失代偿的驱动因素及再代偿机制

3.1.   失代偿的驱动因素

对于失代偿期肝硬化患者重新转变为代偿期肝硬化，不仅要临床表现消失，而且要逆转导致临床失代偿的病理生理途径。没有潜在病理生理学逆转的肝硬化失代偿患者即使临床表现改善，未来仍会面临失代偿的风险。失代偿的驱动因素是：（1）显著性门静脉高压及其相应的变化，如大动脉循环亢进、心排血量增加、内脏血管扩张；（2）肝纤维化和肝内血管阻力增加；（3）肠道通透性增加、内毒素血症、细菌易位和随后的全身炎症激活；（4）肝硬化相关免疫功能障碍和感染风险。肝硬化再代偿的机制与肝硬化失代偿因素的逆转密切相关，在下文肝硬化再代偿的机制部分将重点讨论肝小叶结构重建、门静脉高压减轻和系统性炎症改善这三方面内容。

3.2.   再代偿机制

有研究证明肝小叶结构重建、门静脉高压减轻和系统性炎症改善是再代偿的机制。肝硬化患者在病情的持续进展中，体内肝细胞大量坏死、成纤维细胞大量增生，造成纤维间隔形成和肝小叶结构紊乱，从而导致肝功能减退、门静脉高压甚至发生肝硬化失代偿，造成肝衰竭。有研究显示血管生成素2、血小板源生长因子等在内的内分泌因子也发挥了促进血管新生、维持门静脉高压的作用，针对病因和抗纤维化治疗可使胶原降解、肝细胞再生，使得肝小叶结构重建和门静脉高压减轻，促进再代偿的发生。Bedossa教授认为伴随着肝功能好转和门静脉高压改善的肝硬化逆转与胶原降解、肝细胞再生及肝小叶结构重建相关。失代偿期患者常合并不同部位感染，肠道菌群异位、失调等也可导致系统性炎症。另外有研究表明门静脉高压程度的不同使得代偿期患者的白细胞、C反应蛋白、白细胞介素等炎症因子水平显著低于失代偿期的患者。

上述肝硬化再代偿机制显示了促进肝硬化失代偿逆转的因素，由于现有关于再代偿的研究较少，无法准确地说明再代偿机制，故还需要大量的研究来论证再代偿机制，以便更好地观察肝硬化再代偿患者的临床表现及特点，为肝硬化治疗带来更多的循证医学证据。

4肝硬化再代偿的影响因素

尽管上面阐述了再代偿的机制，但仍需要进一步研究以确定哪些因素有助于或阻碍再代偿的进展，以便更好地进行肝硬化治疗。

再代偿的关键预测因素之一是肝病的严重程度。该因素具有两个关键的临床意义：首先，应定期和持续评估疾病的严重程度，以确定正在康复的患者。其次，基线时疾病的严重程度提示了充分筛查和早期治疗启动的必要性，以减少首次出现失代偿性肝硬化的患者比例。有研究表明实现再代偿的第二个因素是性别（女性），未来的研究应评估这一影响因素的确切机制，是否与内分泌和激素信号等相关。影响再代偿的第三个因素是门静脉高压的严重程度，门静脉高压是疾病进展的已知驱动因素，并在肝脏结构和功能变化的基础上发展。有研究表明通过非选择性β受体阻滞剂治疗降低门静脉高压，可降低首次肝功能失代偿的可能性。

除了上述因素外，全身炎症、血管生成可促进肝脏再代偿。Monteiro等一项研究强调了全身炎症的潜在作用。因此，为了促进和维持再代偿，可将炎症的改善作为未来潜在的治疗目标之一。另外已有实验证据表明血管内皮生长因子是肝组织修复和纤维化消退所必需，Salehi等也发表了关于血管生成可能参与再代偿的进一步证据。

5肝硬化再代偿领域未来的挑战

5.1.   深层次的临床与基础研究

由于Baveno Ⅶ标准的新颖性，目前关于肝脏再代偿的数据依然有限，这些数据大多是初步的，并且主要基于移植登记，与以往研究比较，可能会因再代偿的异质性定义而产生偏差。因此，迫切需要更深层次的临床与基础研究以解答该领域相关问题。

在临床研究层面，对于再代偿所涉及的肝功能改善的确切阈值仍无统一参考标准。根据Baveno Ⅶ，肝脏再代偿的第三个要求是肝脏功能的持续改善。虽然在绝大多数患者中，成功地抑制或治愈病因后，肝脏是否会出现再代偿，可能取决于肝功能的改善情况，但Baveno Ⅶ标准未定义从失代偿变为再代偿所参考的肝功能指标的确切阈值。在最近的一项多中心研究中，Wang等根据Baveno Ⅶ的标准前瞻性评估了HBV相关肝硬化的肝脏再代偿，并提出MELD降至10以下和/或肝功能参数改善至Child-Pugh A级（白蛋白>35 g/L，INR<1.5以及胆红素<34 μmol/L）作为肝功能改善的适当阈值。在这项研究中，283例患者完成了120周的随访，其中有159例患者在随访120周时仍然达到了腹水和HE的持续性消失，并符合上述肝功能改善的标准。因此，在该研究中，有56.2%（159/283）的患者符合Baveno Ⅶ定义的再代偿。该研究是围绕肝功能改善的截断值较早的探索，具有重大的临床价值。然而，该研究仅纳入了由于乙型肝炎导致肝硬化失代偿的患者，因此，这些标准能否推广到其他肝硬化病因的患者，需要进一步验证，未来的研究将有必要更精确地界定不同病因背景下肝硬化再代偿所参考的肝功能指标的确切阈值。

此外，对于肝硬化再代偿患者的长期预后，目前仍知之甚少。这些患者可能已经治愈或抑制了潜在的病因，目前正在康复中，肝功能有显著改善但尚未满足所有的再代偿标准，对此需要建立标准以帮助临床医生识别可尝试安全停用利尿剂或抗HE治疗的时机。

在基础研究方面，需要进一步阐明肝脏再代偿的潜在机制与自然病程，评估再代偿的影响因素，以及证明失代偿通路的病理生理学逆转等，并探索疾病消退的分子机制。

5.2.   NAFLD背景下的再代偿定义

根据Baveno Ⅶ共识的严格标准，术语“肝硬化再代偿”仅限于应用在病因明确且可以靶向治疗的情况下。肝硬化病因的成功根除与明显的临床症状改善有关，也是实现再代偿必须满足的重要标准。Baveno Ⅶ共识声明对ALD肝硬化的病因学治疗（戒酒）、HCV相关肝硬化的病因学治疗（获得SVR）以及HBV相关肝硬化的病因学治疗（抑制病毒复制）提供了明确定义。然而，该共识对其他类型的肝病病因的成功治疗缺乏明确标准。因此，从病因学的角度来说，肝硬化再代偿标准在当前临床使用上主要受到非病毒病因性肝病（如NAFLD）的限制。此外，在具有多种重叠病因的肝病患者中，成功的病因学治愈的定义仍不清楚，需要进一步研究。对于非酒精性脂肪性肝炎患者病因学治愈的定义尤其具有挑战性，因为NASH的病理生理学受到多种因素相互作用的影响，疾病本身的定义仍是一个持续争论的话题。然而，目前全球肥胖和NASH患病率不断增加，因此迫切需要明确的定义。考虑到一旦肝硬化患者合并NAFLD后代谢危险因素的动态变化，在目前以病原学是否得到有效管理的背景下，科学地来定义NAFLD相关肝硬化的再代偿将是一个挑战。

5.3.   伦理挑战

除了成功的病因治疗外，完全和持续地消除失代偿期肝硬化的所有症状（即腹水和HE），并在12个月内没有任何门静脉高压出血事件，是患者被诊断为再代偿性肝硬化的必要条件。然而，在失代偿的病理生理没有逆转的情况下，临床再代偿肝硬化患者未来仍有失代偿的风险，并且原发性肝癌的风险可能不会真正改变。此外，再代偿的自然病程与长期预后还在研究阶段，目前还不清楚患者的长期疾病结局。因此，在肝移植环境中采用再代偿的概念可能有其自身的伦理问题，尤其是在那些使用疾病特异性评分来决定移植时机的国家，患者被诊断为“肝硬化再代偿”可能会导致患者从移植名单中除名。即使是这些患者，继续监测也很重要。基于此，临床医生应在目前有限的数据基础上谨慎使用该术语来识别和管理患者。

6总结 

综上所述，肝硬化再代偿概念的提出，表明了动态预测失代偿预后理念的更新，现有的科学研究是大部分基于代偿期和失代偿期肝硬化，但对于肝硬化再代偿的长期结果和预后情况知之甚少。现有研究已报道肝硬化失代偿的驱动因素，通过减少或控制这些驱动因素可以抑制肝硬化的发展，甚至可以促进肝硬化再代偿，但肝硬化再代偿的具体机制仍不确定，还需更多的研究证据进一步探索。此外，肝硬化再代偿的适用性挑战和伦理挑战也需要得到解决。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.027

引证本文

冯巩, 宋娟娟, 叶峰, 等. 肝硬化再代偿:现状与挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(10): 2464-2469