难治性分布性休克，不要只想到去甲，还有亚甲蓝

研究背景

危重患者出现循环性休克，如果需要大剂量血管活性药物支持治疗，其死亡率超过50%。如果进一步发展为难治性休克（定义为去甲肾上腺素需求量超过0.5μg/kg/min），则与更高的死亡率有关。一般来说，任何类型的休克都与全身组织灌注不足有关，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和全身血管扩张，因此总是进展到某种程度的分布性休克。细胞因子诱导的氧化亚氮的大量产生、内皮细胞ATP敏感性钾通道的激活、血管加压素相对缺乏和皮质类固醇不足是参与这一过程的关键病理生理因素。最近，在难治性休克的治疗中引入了新的抢救方法，包括使用低剂量皮质类固醇补充剂和非肾上腺素能血管升压药，如血管加压素、血管紧张素II和亚甲蓝。临床试验报道了这些药物的可变和有限的血流动力学效应，并记录了无反应者的不良预后，但对死亡率的真实影响尚不清楚。亚甲蓝（MB）是一种传统上用于治疗高铁血红蛋白血症的还原剂，然而，它已越来越多地用于难治性分布性休克的治疗。其作用机制是抑制一氧化氮-环鸟苷-单磷酸途径，导致小动脉血管舒缩张力增加。由病例报告和几个小型临床试验组成的证据表明，MB可成功用于体外循环术后、脓毒性休克或致死性二氢吡啶中毒伴有血管麻痹的患者。然而，与其他非肾上腺素能血管升压药类似，目前仍缺少对于亚甲蓝血流动力学效应的相关数据。在这项回顾性研究中，我们评估了MB在治疗难治性分布性休克中的血流动力学有效性及其对内科和外科混合人群临床预后的影响。

研究方法

患者群体：搜索了我们机构的重症监护登记数据，在历史记录中，是否使用过亚甲蓝（甲基亚硫铵氯化物）作为血管升压药。随后，从医院记录中收集并审查确定的患者数据。只有去甲肾上腺素剂量大于0.5μg/kg/min且测得的心脏指数大于2.4 L/min/m2的难治性分布性休克患者被纳入研究。

研究设计：患者被分为两个研究组。第一组包括对治疗有反应组，指使用亚甲蓝后2小时去甲肾上腺素剂量减少10%。对治疗无反应的患者属于第二组。在以前的研究中，平均动脉压（MAP）变化用于评估血管升压药的反应性。然而，在我们的研究机构中，有一个以MAP为70mmHg为目标，护士驱动的去甲肾上腺素输注方案，因此我们使用去甲肾上腺素剂量变化判断有无反应性。人口统计学和病史数据、预后数据和基线组织缺氧相关生化参数，包括动脉乳酸、pH值、碱剩余（BD）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、中心静脉-动脉二氧化碳张力差（P（v-a）CO2间隙），比较两组之间中心静脉和动脉二氧化碳张力与动静脉氧含量比值（P（v-a）CO2/C（a-v）O2）和游离钙离子浓度。此外，还比较了两组干预后12小时的去甲肾上腺素剂量、平均动脉压（MAP）、动脉乳酸和游离钙浓度。

研究结果

在2011年2月至2019年1月期间，确定了20名接受单次静脉推注MB治疗难治性分布性休克的患者。9名患者（45%）对MB给药有积极反应，11名患者（55%）对MB无明显血流动力学反应。在有反应者中，6例（66.7%）为体外循环手术后发生休克，2例（22.2%）发生感染性休克，1例（11.1%）发生二氢吡啶中毒引起的分布性休克。在无应答者中，只有体外循环手术后发生休克的患者。2例MB应答患者接受了ECMO治疗，在这些患者中，尽管ECMO的最大血流量为6 L/min，但由于严重低血压而给予MB。血流动力学监测包括使用Swan-Ganz导管12例（60%），Vigileo Flotract监测（Edwards Lifesciences）4例（20%），经胸/经食管超声心动图4例（20%）。

研究组之间的人口统计学或病史数据没有显著差异（表1）。所有患者均插管并进行机械通气，研究组之间在难治性休克开始时通过SOFA和APACHE II评分评估的器官功能障碍程度也没有差异（表2）。MB的剂量（分别为1.3±0.5和1.3±0.4 mg/kg，P=0.979）和从难治性休克开始到干预的时间（分别为12.7±2.8和10.6±6.8小时，P=0.553）在应答者和无应答者之间没有差异。其他非肾上腺素能血管升压药的使用没有显著差异。所有有反应的患者和无反应组的10名患者（92.9%）以4 IU/小时的剂量持续输注加压素（P=1.00）。4名（44.4%）有应答者和3名（27.3%）无应答者（P=0.642）使用了低剂量皮质类固醇补充（静脉推注氢化可的松，每日总剂量为2 mg/kg）。

两组之间的去甲肾上腺素基线剂量没有差异，但是在服用MB后的12小时内，与无应答者相比，应答者的需求量显著降低（图1）。在监测的12小时内，研究组之间的平均动脉压没有差异（图2）。

研究组之间的以后数据没有显著差异（表2），除了反应组在给药后24小时内的死亡率较低（无反应组为0%对45.5%，P=0.038）和反应组较低的ICU/30天死亡率（无反应组为44.4%对100%，P=0.008）。Kaplan-Meier分析也证实了这一点，该分析还显示了研究组之间30天生存率的显著差异（P<0.001）（图3）。由于MB无应答者24小时死亡率过高，与无应答者相比，应答者的ICU住院时间（分别为12.6±11.9和2.5±3.3天，P=0.015）和机械通气持续时间（分别为135±111和51±64小时，P=0.047）也显著延长。

在生化数据分析中，与无应答者相比，应答者的基线pH值（分别为7.26±0.11 vs.7.16±0.10，P=0.037）显著升高，BD（分别为5.5±5.1 vs.12.9±3.2，P=0.001）显著降低（表2）。此外，与无应答者相比，应答者的P（v-a）CO2/C（a-v）O2较低（分别为1.79±0.73和3.24±1.18，P=0.007）。在使用MB后9小时（分别为4.2±3.3和10.2±1.5 mmol/L，P=0.007）和12小时（分别为3.4±2.7和9.9±2.2 mmol/L，P=0.002），反应组和非反应组的动脉乳酸水平存在显著差异（图4）。在干预后12小时内的任何时间点，研究组之间的钙离子浓度没有差异（图5）。

讨论

我们的研究表明，在难治性分布性休克患者中，使用MB的血流动力学反应性有限，有效率为45%。与无血流动力学反应的患者相比，有反应的患者生存率显著提高。此外，与有反应患者相比，无应答患者处于更严重的组织缺氧状态，表现为明显的代谢性酸中毒和更高的P（v-a）CO2/C（a-v）O2。在各种临床情况下，包括体外循环术后、脓毒症或二氢吡啶中毒导致的难治性休克中，亚甲基蓝越来越多地被用作非肾上腺素能血管升压药。许多实验研究报告了有益的血流动力学效应，但临床证据仅基于病例报告、小型观察研究和少数对照试验。由于研究样本量小，对患者结局和死亡率的影响仍不确定，最近的荟萃分析也证实了这一点。上述大多数研究将使用MB与安慰剂或不使用MB进行了比较。只有一项研究报道在已确定的分布休克中的反应率为55%，这与我们的数据相似。MB反应性的缺乏可能是由多种因素引起的，包括MB给药方案、难治性休克发作与MB给药之间的时间延迟，最后是干预时患者临床状况的实际严重程度。根据我们的数据，我们假设患者对MB的反应可能取决于实际组织缺氧和无氧代谢的程度。MB应答者的死亡率获益可能与组织缺氧程度较低有关，而不是MB的唯一作用和血管升压药需求的减少。因此，在组织中没有不可逆的缺氧损伤的情况下，MB反应性只能作为患者更好临床状况的指标。然而，我们建议，对于那些对标准的容量扩张和血管活性药物治疗无效的患者，MB应作为难治性分布性休克的抢救治疗。我们还建议，在严重的组织缺血变化发展和血管麻痹综合征进展到难治期之前，早期给予MB。需要进一步的随机对照试验来阐明组织缺氧的严重程度在难治性休克中对MB反应性的作用、适当的MB剂量、不同类型分布性休克中MB的有效性以及最终对危重病患者总体死亡率的影响。亚甲基蓝具有良好的安全性。轻微副作用表现为呼吸短促、恶心、呕吐和体液变色。只有在使用大剂量MB时，才会报告严重的意外影响，包括急性溶血性贫血对肺功能的有害影响和可能致命的5-羟色胺综合征。除了身体皮肤和尿液的蓝色变色外，我们没有发现任何此类并发症，可能是因为我们研究中的MB剂量相对较低（两组均为1.3 mg/kg），并且所有患者均进行了插管和机械通气。

结论

总之，亚甲基蓝是一种非肾上腺素能血管升压药，对难治性分布性休克患者的疗效有限。严重组织缺氧和高度无氧代谢与给药时血流动力学反应性丧失有关。