Clin Cancer Res：cfDNA甲基化液体活检方法OvaPrint，可评估有症状女性的早期卵巢癌风险
2023-11-14 测序中国 测序中国 发表于上海
来自美国南加州大学的研究人员开发了一种cfDNA甲基化液体活检方法，用于早期HGSOC的风险评估。研究团队进行了简化的亚硫酸氢盐DNA测序，以确定HGSOC和正常卵巢、输卵管组织之间的差异甲基化区域。
上皮性卵巢癌（EOC）是一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的EOC类型，也是最致命的妇科恶性肿瘤，在诊断为晚期肿瘤时，5年生存率为40%或更低。只有大约15%有可疑肿块的女性会被诊断为I期肿瘤。早期EOC诊断与良好的临床预后相关，与III期和IV期癌症相比，I期和II期肿瘤的五年生存率显著提高。
但早期EOC的诊断是相当困难的。目前，患者组织的病理学诊断是明确诊断EOC的唯一方法。因此，开发一种能够在手术前区分良性和恶性骨盆肿块的分析和算法具有相当大的临床价值，并且能够改善患者的临床管理和转诊。
近日，来自美国南加州大学的研究人员开发了一种cfDNA甲基化液体活检方法，用于早期HGSOC的风险评估。研究团队进行了简化的亚硫酸氢盐DNA测序，以确定HGSOC和正常卵巢、输卵管组织之间的差异甲基化区域（DMR）。接下来，研究团队对1677个DMR进行了杂交探针捕获，并在一组独立的cfDNA样本上构建了一个分类器（OvaPrint），以区分HGSOC和良性肿块。结果显示，OvaPrint是一种高敏感性和特异性的液体活检方法，可用于对有症状女性进行HGSOC风险评估。该研究结果发表在Clinical Cancer Research杂志上，文章题为“OvaPrint™ –a cell-free DNA methylation liquid biopsy for the risk assessment of high-grade serous ovarian cancer”。
据文章介绍，OvaPrint是一种基于cfDNA甲基化的液体活检方法（图1），可用于术前区分良性盆腔肿块和HGSOC，并可通过检测健康个体的cfDNA，显示了其在筛查中的潜在临床效用。数据显示，OvaPrint在区分HGSOC和良性肿块中实现了91%的总体准确性、0.95的阳性预测值（PPV）和0.88的阴性预测值（NPV），超过了其他商业检测，例如OVA1和ROMA。基于CA-125的ROMA检测为94%敏感性，75%特异性；OVA1检测为92%敏感性，54%特异性，且它们是非特异性的，导致低PPV和高假阳性率（ROMA的PPV为60%，OVA1的PPV为31%。
高PPV表明OvaPrint可准确识别HGSOC患者，从而最大限度地减少假阳性。高NPV表明OvaPrint可以准确识别真正阴性的患者，最大限度地减少致命妇科恶性肿瘤未被检测到的假阴性结果。对于出现附件包块且肿瘤标志物正常的早期未诊断EOC患者，OvaPrint可鼓励转诊，并进行适当的手术干预和临床分期，这有助于患者在更早期获得确诊。
图1.样本总结和研究工作流程
根据组织病理学和分子遗传学，EOC分为五种主要类型：肝细胞样癌（70%）、子宫内膜样癌（10%）、透明细胞癌（10%）、粘液性癌（3%）和LGSOC（<5%），占病例90%以上。以上EOC组织类型的特征在流行病学和遗传风险因素、前驱病变、扩散模式以及肿瘤发生、化疗反应和预后过程中的分子事件等方面存在差异。研究表明，OvaPrint对非HGSOC EOC亚型的检测敏感性较低，但对这些EOC亚型以及交界性肿瘤检测仍具有一定的实用性。
目前，已有研究的一个主要局限是在早期筛查和检测研究中，将晚期和所有EOC类型分组在一起，这些限制了筛查能力，并难以区分生物学上不同类型的肿瘤。在特征发现和验证过程中，来自I期HGSOC的样本构成了大部分分析样本。研究团队使用RRBS分析对HGSOC和正常对照队列进行了从头分析。最后，利用正常卵巢和输卵管组织作为特征发现的参考，并考虑了HGSOC的输卵管相关DNA甲基化模式。因此，OvaPrint减少了其他筛查研究可能存在的问题。（图2）
图2.在HGSOC和正常组织中使用RRBS发现OvaPrint特征
该研究仍存在局限性，例如非浆液性EOC肿瘤的样本量以及来自健康个体的血浆量很小，为此，研究团队正在计划前瞻性验证研究，并将在未来版本的OvaPrint中增加其他亚型特异性特征，预计这将增加对其他EOC亚型的敏感性和特异性。
图3.OvaPrint在非HGSOC及EOC组织类型中应用
综上所述，研究团队报道了一种cfDNA甲基化液体活检OvaPrint，用于评估有症状女性的早期HGSOC风险。OvaPrint在独立队列中得到验证，显示了优异的NPV和PPV。OvaPrint是一种准确、无创的卵巢癌术前检查，其应用有可能改善EOC的诊断和治疗。正在进行的前瞻性研究，将进一步验证OvaPrint对有症状和无症状女性的HGSOC和其他EOC类型的风险评估。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-1197
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