光活性“纳米抗菌剂”如何攻克细菌感染难题——《AFM》最新综述解析

目前，微生物感染和细菌耐药性的迅速发展给全球公共卫生面带来了严峻挑战，迫切需要开发新型抗菌材料和治疗技术。近年来，光活性纳米材料因具有优异的抗菌功效、良好的生物安全性和时空精准性等特点逐渐引起生物医学领域广泛研究兴趣。

最近，中山大学生物医学工程学院贾昭君副教授和北京大学深圳研究院盛立远研究员、温敏副研究员等人对光活性抗菌材料的优化设计、纳米工程化与生物医学应用研究进展进行了总结。该综述系统阐述了细菌耐药性基本理论和光敏纳米材料抗菌机制，深入解析了光活性抗菌纳米材料的优化设计和性能调控策略。在此基础上，该综述总结讨论了抗菌光疗在各医疗领域的应用现状、关键挑战和潜在机遇，为设计开发新一代具有特定生物学功能的光响应纳米抗菌剂提供理论指导。相关工作以“Design and Nanoengineering of Photoactive Antimicrobials for Bioapplications: from Fundamentals to Advanced Strategies”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

1、耐药性和抗菌机制

抗生素滥用可导致多重耐药菌的出现。一般而言，细菌有内源性和外源性两种抗生素耐药机制。前者主要包括减少抗生素摄取、改变抗生素靶标、使抗生素失活以及主动排出抗生素四种机制，而后者主要与生物膜的形成有关。革兰氏阴性菌和阳性菌的不同膜壁结构亦可导致耐药机制上的差异。纳米材料具有比表面积大、形貌/尺寸/表面性质可调、智能响应性、抗菌机制多样等优点，作为新一代抗菌剂被广泛研究，有望解决细菌耐药性问题。其中，光活性纳米材料可通过光刺激下产生的活性氧（ROS）或/和热量杀死细菌，涉及纳米穿孔、膜稳定性的破坏、蛋白质变性、遗传物质损伤、抑制细菌分裂等过程（图1）。

图1. (a) 纳米材料的抑菌效应，(b) 常用光活性纳米材料，(c-d) 光活性纳米材料抗菌机制

2、光活性纳米材料的设计和调控

“理想”的光疗系统必须协调好抗菌效果和副作用之间的关系，在特定光学窗口具有较好的光吸收性能和光转换性能。材料抗菌效率可以通过调节吸收光谱、增强光热转换和促进光动力ROS产生等方面进行提升。

（1）调节吸收光谱。光敏纳米材料的光吸收能力可通过改变尺寸和形貌、掺杂、引入缺陷/空位、上转换、构建多孔结构/复合材料等进行调控。有机分子和聚合物的吸收光谱可通过改变共轭程度和取代基进行调控。

（2）增强光热转换效率。根据电磁辐射与材料相互作用方式，光热转换包含三种机制：表面等离子体共振（SPR）、非辐射弛豫和分子热振动（图2）。金属材料主要通过SPR实现光热转换，SPR光热效应在很大程度上取决于粒径、形貌、介电常数和颗粒间距离等。半导体材料的光热转换主要归因于非辐射弛豫，可以通过改变带隙和/或引入结构缺陷等方式来进行调节。类石墨烯和共轭聚合物类材料的光热性能则与分子的振动弛豫相关。

（3）提升光动力效率。半导体材料光生电荷的快速复合是ROS产生的竞争因素。构建异质结（Type-I、Type-II、Z-Scheme、Schottky junction等）是抑制光生电荷复合、促进电荷分离、提升ROS产生效率的常用手段（图2）。此外，鉴于微生物感染的复杂性，仅依靠单一的PTT或PDT可能无法充分解决微生物感染问题。因此，低温PTT、PTT/PDT组合以及协同其他抗菌策略将成为未来主流的光疗抗菌方法。

图2. 光热转换关键机制和增强PDT中电荷分离的主要策略

3、纳米合成工程

纳米材料尺寸、形貌和表面特性的设计对于定制个性化功能至关重要。纳米材料的合成/制备遵循自上而下或自下而上的规则（图3）。自上而下的路线通过物理或化学作用将材料分解成更小的碎片，而自下而上的方法强调原子、分子或其团簇的成核、生长或自组装。自下而上湿化学方法的动力学过程更易控制，制备的纳米材料具有可调的形貌，窄尺寸分布和高稳定性，其主要挑战在于产物纯化，这可能会阻碍它们在生物医学中的广泛应用。此外，自下而上的生物合成概念渐受关注，利用生物体或提取物可实现材料的绿色、可持续合成。该综述对机械铣削、剥落、激光烧蚀、溅射、热解、光刻、微乳液法、溶胶凝胶法、溶剂热(水)热、化学气相沉积、细菌、真菌、藻类、植物及其提取物介导的绿色合成等材料制备/加工方法进行了总结并介绍了最新研究进展。此外，基于先进制造技术（如微流控、3D打印、光刻等）可进行精密纳米加工，定制材料尺寸、形态、表面特性、空间排布等。

图3. 纳米合成技术/方法示意图

四、协同抗菌策略与最新研究进展

该综述系统总结了光活性纳米材料在创面愈合、牙齿美白、牙周炎治疗、眼科感染治疗、抗菌纺织品制造、植入式医疗器械表面抗菌、食物保鲜、水消毒等领域的最新应用进展。材料设计包括形貌/表面性质调控、异质结构筑、杂原子掺杂、缺陷引入、上转换等策略，协同治疗涵盖光/声协同抗菌、光/磁协同抗菌、光/化学动力疗法协同抗菌、光与药物/气体/离子原位递送协同抗菌、与噬菌体协同抗菌等策略。

五、未来挑战和机遇

该综述讨论了光活性纳米材料应用面临的一系列挑战和潜在解决方法（图4）：（1）光线穿透深度有限。解决方法涉及到调控材料吸收光谱，与声动力疗法、可植入光学设备、光波导联合使用等，综述同时指出对材料进行设计时要平衡穿透深度需求和光疗效率需求。（2）生物膜细菌难以彻底根除。通过调控纳米材料尺寸/形貌/表面电荷、协同光疗与磁疗、光疗与芬顿化学、光疗与氧气释放等策略有望促进材料对生物膜的渗透和分解。（3）抗菌精准度问题。精准抗菌纳米系统要求材料特异性地聚集在感染部位，选择性杀灭特定病原微生物的同时满足生物安全要求。使用细菌靶向配体、特定化学基团/细胞膜等修饰纳米材料或者将纳米材料与噬菌体联用是应对该问题的可行方法。（4）生物材料和医疗设备往往具有侵入性。理想的生物材料和医疗器械应具有免疫相容性/保护性，并具有免疫调节活性，以借助免疫系统控制感染和组织愈合。随着医疗技术的发展，根据患者需求个性化定制功能性材料将成为未来重要的发展趋势。

图4. 光疗纳米抗菌剂的主要挑战和潜在解决方案

【总结】

该综述系统阐述了如何合理设计、可控合成和定制应用光活性纳米材料，以根除细菌、对抗抗生素耐药性和应对生物膜感染，进而在多种生物医学场景中发挥作用。面临的主要挑战是如何设计光响应纳米材料能够在满足特定应用需求的同时兼具安全性和有效性。为了提升治疗效果，抗菌光疗逐渐从单一的治疗模式转变为多种策略协同治疗模式。另外，临床治疗的主要障碍在于潜在的纳米毒性，因此研究人员必须充分理解纳米平台与生命系统的相互作用，从而设计开发精确的、生物适应的个性化光疗纳米平台。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202402607?af=R