Baidu
map

STTT:华中科技大学刘国辉/张英泽/米博斌发现丙戊酸诱导骨质流失的潜在机理

2024-01-23 iNature iNature 发表于陕西省

该研究发现骨靶向工程小细胞外囊泡携带抗miR-6359-CGGGAGC可预防丙戊酸诱导的骨质流失。

丙戊酸(VPA)对骨稳态的临床作用和潜在机制仍有争议。

2024年1月22日,华中科技大学刘国辉、张英泽及米博斌共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Bone-targeting engineered small extracellular vesicles carrying anti-miR-6359-CGGGAGC prevent valproic acid-induced bone loss”的研究论文,该研究发现骨靶向工程小细胞外囊泡携带抗miR-6359-CGGGAGC可预防丙戊酸诱导的骨质流失。

该研究表明在体内和体外,VPA处理通过miR-6359/ SIRT3/MAPK信号通路增强破骨细胞的形成和活性,导致骨质流失。这是首次有研究表明VPA通过miR-6359在体内加剧骨质流失。此外,结果表明,E-sEVs可以靶向骨中的破骨细胞前体,并在体内显著逆转VPA诱导的骨质流失。因此,E-sEVs是治疗VPA相关性骨质流失的潜在治疗剂。

图片

骨质疏松症的特点是全身性骨骼病理,以骨密度降低和骨组织微结构变性为特征,导致脆性和骨折易感性增加。年龄、雌激素缺乏、药物等因素破坏骨吸收与骨形成协调过程的平衡,促进骨质疏松症的发生。丙戊酸(VPA)是一种支链短链脂肪酸,是一种广泛和长期使用的药物,用于治疗各种类型的癫痫,特别是广泛性癫痫患者。然而,接受VPA药物治疗的患者患骨质疏松症的风险一直在增加,骨密度(BMD)下降和骨量流失加速证明了这一点,这增加了骨质疏松性骨折的患病率,造成了严重的健康并发症和医疗保健费用。此外,很少有专门针对癫痫患者接受VPA治疗后骨质疏松评估的指南。有限的研究直接检查了常规治疗,如抗吸收或合成代谢治疗,对VPA诱导的骨质减少或骨质疏松症的影响。因此,重要的是要调查潜在的机制,并确定可能有效的治疗方法,以解决这一流行病。

MicroRNAs (miRNAs)是一种小的单链内源性非编码RNA,被认为是多种生物过程的调节剂,如细胞增殖、细胞周期、分化和器官发育。同样,miRNAs也通过在转录后水平负调控特定基因的表达,广泛参与骨质疏松症的发生和进展。据报道,有几种miRNAs可调节破骨细胞发生和成骨细胞骨形成,这些miRNAs的失调与以骨量损失为特征的骨骼疾病有关。例如,在老年骨折妇女和去卵巢小鼠中发现,增加的破骨细胞miR-214-3p被转移到成骨细胞中,从而抑制骨形成在前列腺癌(PCa)来源的小细胞外囊泡(sEVs)中富集miR-92a-1-5p可下调I型胶原蛋白的表达,从而促进破骨细胞的形成,抑制成骨。具体来说,miRNAs水平的改变与骨形成和骨吸收标志物以及骨密度的波动相关。在服用VPA的癫痫患者中也观察到这些骨转换标志物的变化,表明miRNAs可能参与了VPA诱导的骨质流失和骨质疏松症。

图片

VPA诱导骨质流失的机制以及E-sEVs如何预防骨质流失(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy 

该研究证实了VPA治疗与患者和小鼠的骨量和骨密度(BMD)下降有关。这种效果归因于VPA诱导的破骨细胞形成和活性的升高。通过RNA测序,在体外观察到VPA处理的破骨细胞前体中前体miR-6359的表达显著升高,并且进一步证实了体内成熟miR-6359 (miR-6359)的显著上调。具体来说,在VPA刺激后,miR-6359主要在破骨细胞前体和巨噬细胞中增加,而在中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和骨髓间充质干细胞(BMSCs)中没有增加,这影响了破骨细胞的分化和骨吸收活性。

VPA诱导的miR6359在破骨细胞前体中的富集通过沉默SIRT3蛋白表达,进而激活MAPK信号通路,从而增强破骨细胞的形成和活性,从而加速骨质流失,从而增强活性氧(ROS)的产生。目前,还没有药物可以有效治疗VPA引起的骨质流失。因此,作者构建了靶向骨内破骨细胞前体的工程化小细胞外囊泡(E-sEVs),通过在anti-miR-6359序列的3 '端引入EXOmotif (CGGGAGC),自然携带anti-miR6359。该研究证实了E-sEVs具有良好的骨/破骨细胞前体靶向性,并对VPA诱导的骨质流失具有保护治疗作用,但对卵巢切除术(OVX)和糖皮质激素诱导的骨质疏松模型没有作用,加深了对VPA诱导的骨质流失的潜在机制和治疗策略的理解。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01726-8

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2183526, encodeId=b1072183526ed, content=<a href='/topic/show?id=adee2090e8b' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#丙戊酸#</a> <a href='/topic/show?id=ff7c10186004' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#骨质流失#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=48, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=20907, encryptionId=adee2090e8b, topicName=丙戊酸), TopicDto(id=101860, encryptionId=ff7c10186004, topicName=骨质流失)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=cade5395722, createdName=梅斯管理员, createdTime=Tue Jan 23 22:36:01 CST 2024, time=2024-01-23, status=1, ipAttribution=陕西省)]
    2024-01-23 梅斯管理员 来自陕西省

相关资讯

Neurology病例:见于Rasmussen脑炎患者的丙戊酸诱发的可逆性偏侧舞蹈手足徐动症

见于Rasmussen脑炎患者的丙戊酸诱发的可逆性偏侧舞蹈手足徐动症病例分享。

Pediatr Blood Cancer:放疗联合VPA和贝伐珠单抗治疗胶质瘤的耐受性良好

高等级胶质瘤(HGG)和弥漫性固有树胶质瘤(DIPG)的预后仍然不乐观。理论上同时使用具有抗胶质瘤和放射增敏作用的药物应能改善HGG和DIPG的疗效。丙戊酸(VPA)是一种在儿童中使用了30多年的抗惊

Sci Rep:降压药与丙戊酸联合逆转乳腺癌进展!

导 语:2017年,美国乔治城大学的一项研究发现,高脂饮食会改变雌性小鼠基因的表达,进而增加雌性后代患乳腺癌的风险。而且这种影响可以波及到后面的三代雌性。一石激起千层浪,在优生优育的当今,该研究给诸多正在备孕或者已经怀孕的孕妈发出了警告,毕竟,饮食与癌症之间的关系确实已有流行病学研究进行过佐证。

J Clin Oncol:丙戊酸和维甲酸联合地西他滨治疗老年急性髓性白血病患者的效果

当前,有研究正在探究DNA-次甲基化药物与其他表观遗传学药物,如组蛋白去乙酰化酶抑制剂或分化诱导剂(如视黄醇)联合治疗骨髓瘤的效果。我们进行了一项2×2因子设计的随机II期试验,研究组蛋白

丙戊酸:受孕时接受丙戊酸治疗的父亲对所生儿童的潜在风险

丙戊酸:受孕时接受丙戊酸治疗的父亲对所生儿童的潜在风险

警惕药源性降低!这4款药物竟可引起低纤维蛋白原血症,处理原则要掌握!

纤维蛋白原(FIB)是由肝细胞合成并分泌到血液中的一种糖蛋白类的凝血因子。

Baidu
map
Baidu
map
Baidu
map