Nat Commun：ALKBH5 介导的 IL-11 m6A 修饰驱动小鼠巨噬细胞向肌成纤维细胞转变和病理性心脏纤维化

心脏疾病一直是全球范围内的主要健康问题之一，特别是心脏纤维化这一病理过程对心脏功能的恶化起着至关重要的作用。在心脏纤维化中，心脏组织中的结缔组织增生和沉积导致了心脏组织结构的重塑，从而降低了心脏的收缩和舒张功能，最终导致心力衰竭等严重后果。心脏巨噬细胞是心脏组织中的重要免疫细胞类型，在心脏纤维化过程中发挥着重要作用。但是，尽管研究表明心脏巨噬细胞对心脏纤维化的发展起着重要作用，但是调控心脏巨噬细胞在纤维化过程中的转变和激活的因素仍然不清楚。

最近的研究通过采用单细胞转录组学、谱系追踪和共生实验等技术手段，对心脏巨噬细胞在心脏纤维化过程中的作用进行了深入研究。研究结果表明，在血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压状态下，来自循环单核细胞的心脏巨噬细胞更倾向于进行巨噬细胞向肌成纤维细胞转变（MMT），并伴随着RNA N6-甲基腺苷去甲基化酶ALKBH5的表达增加。具体来说，Ang II诱导的高血压状态下，心脏巨噬细胞通过MMT过程参与了心脏纤维化的发展，这一过程受到ALKBH5的调控。进一步的研究发现，巨噬细胞特异性ALKBH5基因敲除可以抑制Ang II诱导的MMT，从而改善心脏纤维化和功能障碍。

在机制研究方面，通过RNA免疫沉淀测序技术发现，白细胞介素-11（IL-11）mRNA是ALKBH5介导的m6A去甲基化的靶点。ALKBH5介导的m6A去甲基化增加了IL-11 mRNA的稳定性和蛋白水平，从而促进了IL-11的表达。IL-11作为一种细胞因子，对心脏纤维化具有重要的调节作用。在进一步的功能验证实验中发现，IL-11的过表达可以逆转ALKBH5缺失小鼠和巨噬细胞中的心脏纤维化表型，进一步证实了ALKBH5/IL-11信号轴在心脏纤维化过程中的关键作用。

最后，通过将ALKBH5或IL-11受体α（IL11RA1）siRNA靶向递送至单核细胞/巨噬细胞，可以有效减轻高血压应激下的MMT和心脏纤维化。这一研究结果为心脏纤维化的治疗提供了新的靶点和策略，为未来的临床应用提供了重要的理论依据。

总之，这项研究揭示了ALKBH5/IL-11/IL11RA1/MMT信号轴在心脏巨噬细胞中的重要调控作用，为我们深入理解心脏纤维化的发病机制提供了新的视角，并为未来开发针对心脏纤维化的治疗策略提供了重要的启示。

原始出处：

Zhuang T, Chen MH, Wu RX, Wang J, Hu XD, Meng T, Wu AH, Li Y, Yang YF, Lei Y, Hu DH, Li YX, Zhang L, Sun AJ, Lu W, Zhang GN, Zuo JL, Ruan CC. ALKBH5-mediated m6A modification of IL-11 drives macrophage-to-myofibroblast transition and pathological cardiac fibrosis in mice. Nat Commun. 2024 Mar 5;15(1):1995. doi: 10.1038/s41467-024-46357-x. PMID: 38443404; PMCID: PMC10914760.