曙光再现!第二个KRAS G12C抑制剂Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)造福千万患者
2023-02-06 美中嘉和肿瘤防治 美中嘉和肿瘤防治 发表于上海
在非小细胞肺癌(NSCLC)中,大约20%-30%的患者会出现KRAS突变。然而,尽管40年间不断有新的原癌基因被发现、调控机制被研究、调控药物完成研发和临床试验进而获批上市造福患者。
1982年,罗伯特·温伯格和实验室等团队发现了第一个人类致癌基因ras。ras基因的激活在大约30%-50%的结直肠癌(CRC)中早期发生,并在细胞恶性转变中扮演了重要角色。而在非小细胞肺癌(NSCLC)中,大约20%-30%的患者会出现KRAS突变。然而,尽管40年间不断有新的原癌基因被发现、调控机制被研究、调控药物完成研发和临床试验进而获批上市造福患者,这个“No.1“却一直未能成药。
这主要是由于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。此外,由于KRAS通过调节GTP激酶通路参与了许多正常细胞功能所需要的活性、作用范围广泛,因此找到合适的、特异的、与GTP有类似结合能力的小分子非常困难。
G12C带来新希望
研究人员近年来发现对于KRAS突变中的G12C突变体,与突变生成的胱氨酸(即C)共价结合的小分子更倾向与和GDP结合的KRAS蛋白相结合,从而将KRAS G12C突变体锁死在失活状态。这一发现催生了靶向KRAS G12C突变体的小分子共价抑制剂的“井喷式“研究。其中Sotorasib(AMG510)在2019年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市(点击这里回顾Sotorasib的获批情况),而2022年底,Adagrasib也终于通过FDA的加速批准,用于相关病种的治疗。
Adagrasib(红色)与和GDP(蓝色)结合的KRAS G12C突变体的“口袋“状功能域的结合。示意图来自Ricciuti B, Mira A, Andrini E, Scaparone P, Michelina SV, Pecci F, Cantini L, De Giglio A, Lamberti G, Ambrogio C, Metro G. How to manage KRAS G12C-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Drugs Context. 2022 Nov 16;11:2022-7-4.
FDA获批情况
2022年12月12日,FDA加速批准Adagrasib (商品名Krazati,阿达格拉西布)用于治疗先前接受过系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移的NSCLC成年患者。突变应由FDA批准的组织或血清检测确认。此前,Adagrasib还获得了FDA突破性疗法的认定。
Adagrasib的获批是基于一项多中心、单臂、开放标签的临床研究KRYSTAL-1。在该研究中,112名KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了每日两次600mg的Adagrasib治疗,接近80%的患者肿瘤都有不同程度的缩小,甚至完全消失。其客观缓解率(ORR)为43%,中位缓解持续时间(DOR)8.5个月。
获批上市后,Adagrasib也快速获得了更新的NCCN非小细胞肺癌诊疗指南(Version 1.2023)的推荐。
KRYSTAL研究精彩继续
实际上,KRYSTAL-1研究不仅招募了NSCLC患者,还包括其他实体肿瘤以及不同联合用药尝试,Adagrasib也都显示了不俗的实力。
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NSCLC亚组分析:在未经治疗的中枢神经系统转移患者中,颅内ORR为32%,颅内疾病控制率(DCR)达到了84%。
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CRC:I/Ib期与II期队列的汇总结果显示,在可评估的18位患者中,17%(3/18)的患者达到ORR,78%(14/18)达到疾病稳定(SD)。
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其他肿瘤:在可评估的其他实体瘤的6名患者中, 1例子宫内膜癌、1例胰腺癌、1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解,2名阑尾癌患者病情稳定。这意味着DCR达到了100%。
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Ib队列研究:
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联合帕博利珠单抗(Keytruda):一线治疗KRAS G12C突变肺癌患者的DCR高达100%,7名可评估患者(中位随访时间19.3个月)肿瘤消退范围为37%至92%。
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联合西妥昔单抗(Cetuximab):联合用药治疗经过化疗或抗VEGF治疗的晚期结直肠癌在2022年12月21日获得了FDA的突破性疗法认定。在 28 例可评估患者中,联合用药的ORR 为 46%, DOR为 7.6 个月,中位无进展生存时间( PFS) 为6.9 个月。
除了KRYSTAL-1,Adagrasib还有多个研究正在推进中。
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KRYSTAL-2,联合TNO155用于有KRAS G12C突变的局部晚期和进展期恶性肿瘤的I/II期临床研究。TNO155是一种SHP2抑制剂,属于泛KRAS药物。尽管还没有临床数据公布,但透露出的个案情况显示了优秀的治疗效果。
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KRYSTAL-7,与单药和标准治疗比较,联合帕博利珠单抗用于有KRAS G12C突变的NSCLC 的II期和III期临床研究。目前II期初步数据与KRYSTAL-1的Ib队列汇总结果看,ORR可达49%,长期治疗患者的ORR可能更高。
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KRYSTAL-10,与标准治疗比较,联合西妥昔单抗用于有KRAS G12C突变的结直肠癌患者二线治疗的随机、III期临床研究。该研究基于KRYSTAL-1的Ib队列而设计。
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KRYSTAL-12,与多西他赛比较,用于有KRAS G12C突变的NSCLC的随机、III期头对头研究。
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KRYSTAL-14,联合BI 1701963用于有KRAS G12C突变的晚期及转移实体瘤的I期临床研究。BI 1701963是一款新型口服泛KRAS抑制剂,可与SOS1的催化结构域结合而防止SOS1与KRAS的相互作用。
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KRYSTAL-16,联合哌柏西利(Palbociclib)用于有KRAS G12C突变的晚期实体瘤的I期临床研究。Palbociclib是CDK4/6抑制剂,已在包括中国在内的多个国家上市。
适用人群
先前接受过系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移的非小细胞肺癌成年患者。
使用方法和剂量
Krazati为片剂,规格为200mg。
建议的剂量为口服600mg,每天2次。
使用方法:
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随餐或不随餐。
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整片吞咽,不可咀嚼、压碎或分裂。
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尽量在每天同一时间服用。
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如果服用后发生呕吐不应补服,下次服药时服用正常剂量。如果无意中错过了剂量,如果超过原预期的给药时间4小时及以上,则应跳过该剂量,在下一个预定时间恢复服药。
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如果因不良反应不能耐受,可以先减量至400mg每天二次,再进一步减至600mg每天一次。如仍不可耐受不良反应,则应永久停药。
注意事项
胃肠道不良反应
Krazati可造成严重的胃肠道不良反应,包括胃肠道出血、胃肠道梗阻、肠炎、肠梗阻(ileus)和狭窄。应监测患者腹泻、恶心、呕吐,并根据需要提供支持性治疗。根据严重程度给予暂停、减少剂量或永久停药。
QTc间期延长
避免同时使用已知具有延长QTc间期潜力的其他药物。
监测有风险患者和服用已知会延长 QT 间期药物患者的心电图和电解质水平。根据严重程度给予暂停、减少剂量或永久停药。
肝毒性
在服药前、服药后3 个月内的每月和有临床指证时进行一次肝脏实验室检查。根据严重程度给予暂停、减少剂量或永久停药。
间质性肺疾病(ILD)/肺炎
监测新发或恶化的呼吸道症状。当疑似发生ILD/肺炎时暂停Krazati。如果没有其他可被识别的潜在原因,则永久停用Krazati。
哺乳期
建议停止母乳喂养。
不良反应
最常见的(≥25%)不良反应是恶心、腹泻、呕吐、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。
最常见的 3 级或 4 级 (≥2%) 实验室异常是淋巴细胞减少,血红蛋白减少,丙氨酸转氨酶升高,天冬氨酸转氨酶升高,低钾血症,低钠血症,脂肪酶升高,白细胞减少,中性粒细胞减少和碱性磷酸酶增加。
药物相互作用
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强效CYP3A4诱导剂:避免同时使用。
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强效 CYP3A4 抑制剂:避免同时使用,直到Krazati浓度已达到稳定状态。
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敏感的 CYP3A4 底物:避免同时使用。
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敏感的 CYP2C9 或 CYP2D6 底物或 P-gp 底物:避免同时使用,极小浓度变化可导致严重不良反应。
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延长QT间期的药物:避免与Krazati同时使用。
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阿达格拉西布为什么只能吞服
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