Cell：RIPK1，细胞生死的掌控者
2014-05-15 佚名 Cell
日前，来自墨尔本沃尔特伊莉莎研究所（Walterand Eliza Hall Institute）的研究人员在《细胞》（Cell）杂志上报告称，他们证实近年来发现的一种细胞死亡类型：坏死性凋亡（necroptosis）有可能是炎症性疾病的潜在病因。 以往确定与坏死性凋亡相关的一个分子RIPK1 阻止了失控性的炎症，因而对生存至关重要。这一发现有可能在未来促成一些针对炎症性疾病，包括克罗恩病、
日前，来自墨尔本沃尔特伊莉莎研究所（Walterand Eliza Hall Institute）的研究人员在《细胞》（Cell）杂志上报告称，他们证实近年来发现的一种细胞死亡类型：坏死性凋亡（necroptosis）有可能是炎症性疾病的潜在病因。
以往确定与坏死性凋亡相关的一个分子RIPK1 阻止了失控性的炎症，因而对生存至关重要。这一发现有可能在未来促成一些针对炎症性疾病，包括克罗恩病、类风湿关节炎和银屑病的新疗法。此外，他们首次证实，“生存”分子 RIPK1 充当了细胞生死的“守门人”：它在细胞决定生或死，以及选择如何死去中起至关重要的作用。
论文资深作者、沃尔特伊莉莎研究所副教授 John Silke 表示：“我们的研究结果表明，在体内 RIPK1 不仅是启动坏死性凋亡的必要条件，对于抑制坏死性凋亡以及可引起严重组织损伤的失控性炎症也至关重要。我们还发现，它在另一种叫做凋亡（apoptosis）的程序性细胞死亡类型中起作用。我们的研究阐明了 RIPK1 作为守门人，控制了细胞的生死以及其决定如何死去。”
坏死性凋亡是一种“受控”的死亡类型，它在向细胞下达死亡指令的同时，刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而，当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时，它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤，以及某些病毒感染。
论文另一资深作者 Motti Gerlic 博士表示，他们的研究提供了首个证据证实 RIPK1 对抑制坏死性凋亡至关重要。他说：“这一研究就 RIPK1 以及它在控制或抑制坏死性凋亡中所起的作用提出了一个新教条。我们还第一次证实了坏死性凋亡以及相关的一些分子实际上诱导了炎症性疾病，表明靶向这条信号通路有可能适用于治疗诸如银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病一类的人类疾病。”
论文另一资深作者 Motti Gerlic 博士表示，他们的研究提供了首个证据证实 RIPK1 对抑制坏死性凋亡至关重要。他说：“这一研究就 RIPK1 以及它在控制或抑制坏死性凋亡中所起的作用提出了一个新教条。我们还第一次证实了坏死性凋亡以及相关的一些分子实际上诱导了炎症性疾病，表明靶向这条信号通路有可能适用于治疗诸如银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病一类的人类疾病。”
Silke 表示，坏死性凋亡是新发现的一种细胞死亡类型，只在过去的5年才真正展开相关研究。“当我们面临死亡之时，我们别无选择。而细胞却一直在做着这样的选择——不仅是选择是否死去，还选择了如何死去。它们可以选择安静地死亡，或是大掀风浪。通常是在出现如病毒感染一类的问题时，坏死性凋亡以自己的方式告诉每个人知道，它们濒临死亡，需要得到帮助。”
研究小组还证实 RIPK1 在体内发挥了其他的重要作用。 Gerlic 表示：“作为研究的一部分，我们发现 RIPK1 对骨髓移植后维持造血干细胞的存活起至关重要的作用。考虑到 RIPK1 靶向治疗这一研究发现尤其的重要，因为其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用。因此，确保严格地调查所有潜在药物的脱靶效应非常的重要。”
Silke 表示，该研究所正在利用对于坏死性凋亡方面的专业知识，在一个药物发现项目中鉴别有可能靶向坏死性凋亡信号通路中 RIPK1 下游分子如MLKL的小分子。
研究小组还证实 RIPK1 在体内发挥了其他的重要作用。 Gerlic 表示：“作为研究的一部分，我们发现 RIPK1 对骨髓移植后维持造血干细胞的存活起至关重要的作用。考虑到 RIPK1 靶向治疗这一研究发现尤其的重要，因为其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用。因此，确保严格地调查所有潜在药物的脱靶效应非常的重要。”
Silke 表示，该研究所正在利用对于坏死性凋亡方面的专业知识，在一个药物发现项目中鉴别有可能靶向坏死性凋亡信号通路中 RIPK1 下游分子如MLKL的小分子。
原始出处：
Rickard JA1, O'Donnell JA1, Evans JM2, Lalaoui N1, Poh AR1, Rogers T3, Vince JE1, Lawlor KE1, Ninnis RL1, Anderton H1, Hall C1, Spall SK1, Phesse TJ1, Abud HE4, Cengia LH1, Corbin J1, Mifsud S1, Di Rago L1, Metcalf D1, Ernst M1, Dewson G1, Roberts AW5, Alexander WS1, Murphy JM1, Ekert PG1, Masters SL1, Vaux DL1, Croker BA6, Gerlic M7, Silke J8.RIPK1 Regulates RIPK3-MLKL-Driven Systemic Inflammation and Emergency Hematopoiesis.Cell. 2014 May 7. pii: S0092-8674(14)00537-6. doi: 10.1016/j.cell.2014.04.019. [Epub ahead of print]
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