血糖波动大，并发症找上门？别慌，这招够“稳”！
2019-07-25 不详 医学界内分泌频道
患者女，56 岁，护士职业。因“多饮、多尿22年”入院。22年前患者无诱因出现多尿、多饮，查空腹静脉血糖10mmol/L，诊为“2型糖尿病”，曾在饮食、运动治疗的基础上，予“盐酸苯乙双胍、格列苯脲”治疗，空腹及餐后血糖均约10mmol/L。
血糖波动指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，不仅包括短期血糖波动，即日间血糖波动和日内血糖波动，还包括长期血糖波动，即糖化血红蛋白（HbA1c）变异性[1]。血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更为严重，与糖尿病慢性并发症的发生和发展密切相关[1]。面对这类患者，应该如何制定治疗策略？先用一个病例抛砖引玉[2]：
病例速递
患者女，56 岁，护士职业。因“多饮、多尿22年”入院。22年前患者无诱因出现多尿、多饮，查空腹静脉血糖10mmol/L，诊为“2型糖尿病”，曾在饮食、运动治疗的基础上，予“盐酸苯乙双胍、格列苯脲”治疗，空腹及餐后血糖均约10mmol/L。
后因短期使用胰岛素，改用格列齐特、二甲双胍治疗，血糖波动大，加用胰岛素后，停用格列齐特，联合阿卡波糖（50 mg tid）、格列吡嗪控释片（5 mg qn），血糖波动仍较大，空腹4～18 mmol/L，餐后2 h血糖13～15mmol/L，每周均有无规律低血糖发作，停用格列吡嗪后未改善。
查 HbA1c 9.2%，C肽：空腹0.0ng/ml，餐后2h 0.09ng/ml，糖尿病自身抗体阴性。遂在胰岛素“三短一长”、二甲双胍治疗基础上，加用磷酸西格列汀（100 mg qd），加药第 11天开始患者血糖控制良好，波动性明显改善。出院前复查C肽：空腹0.10ng/ml，餐后2h 0.11ng/ml。
该患者考虑为脆性糖尿病，为高低血糖交替的混合型。为何使用胰岛素、磺脲类药物（SUs）等方案时，患者血糖波动，而在加用西格列汀后，患者血糖明显平稳、逐渐达标了呢？
殊途不同归：机制决定结局
SUs的主要作用机制是通过结合SUs受体而激活β细胞，促使细胞膜上的ATP敏感性钾通道关闭，促进胰岛素分泌，从而降低血糖，有些SUs作用也不依赖 KATP通道[3]。通过刺激β细胞分泌胰岛素的SUs，属于非葡萄糖浓度依赖性，也就是说，无论血糖高低，SUs的促泌能力都不受到影响，增加了低血糖及血糖波动的风险。
与SUs不同的是，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为靶点，通过抑制DPP-4活性，升高GLP-1水平来促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用[4]。GLP-1主要由回肠和结肠的L细胞在食物刺激下分泌，且呈葡萄糖浓度依赖性促进胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，抑制β细胞凋亡，同时减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而减少肝糖输出[5,6]。GLP-1对α、β细胞具有独特的双调节作用，按需调节胰岛素和胰高血糖素，有效降低血糖的同时低血糖风险更低，有助减少血糖波动。
另外，在低血糖时，DPP-4i通过另一种肠促胰素——葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）-胰高糖素负反馈调节轴介导，增加胰高糖素分泌，维持胰高血糖素对轻微低血糖的负反馈调节，降低低血糖风险[7,8]。
殊途不同归。SUs与DPP-4i不同的作用机制，决定了其对血糖波动的影响。
研究力证：西格列汀助力血糖“软着陆”
引起糖尿病患者血糖波动的重要原因是餐后高血糖和低血糖[1]。DPP-4i西格列汀无论单用还联合，均全面降低空腹血糖及餐后血糖，低血糖风险低，利于血糖控制稳定，助力血糖“软着陆”。
中国注册临床研究040显示，西格列汀单药较安慰剂显著改善空腹血糖、餐后血糖及HbA1c，其中降低餐后2小时血糖3.1mmol/L[9]；一项在395名2型糖尿病（T2DM）患者中开展的随机、双盲研究表明，在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的情况下，加用西格列汀可额外降低中国T2DM患者餐后血糖和空腹血糖[10]。
一项随机、双盲、前瞻性研究旨在比较西格列汀与格列美脲对血糖变化和24小时血糖波动的影响。研究共纳入33名18~80岁、接受二甲双胍至少2个月的T2DM患者（HbA1c 6.5~8.0%），随机加用西格列汀100mg/日（n=16）或格列美脲2mg/日（n=17）治疗4周[11]。结果显示，与二甲双胍联合格列美脲相比，二甲双胍联合西格列汀显著改善血糖波动（图1）[11]。
图1 二甲双胍联合西格列汀显著改善血糖波动
另一项纳入660名18~80岁的T2DM患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究表明，在二甲双胍联合预混胰岛素的基础上，加用西格列汀也不显著增加低血糖发生率；与甘精胰岛素增量相比，加用西格列汀联合胰岛素治疗的低血糖发生率要低15.5%[12]（图2）。
图2 西格列汀联合胰岛素治疗的低血糖发生率更低
总结
血糖波动对于糖尿病患者危害极大，餐后高血糖和低血糖是引起糖尿病患者血糖波动的重要原因。西格列汀对α、β细胞具有独特的双调节作用，按需调节胰岛素和胰高血糖素，无论单药还是联合治疗，有效降低血糖，维持了胰高血糖素对轻微低血糖的负反馈调节，低血糖风险更低，显著改善血糖波动，是T2DM患者安全使用的降糖药物。
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