CUA 2015：前列腺癌的联合免疫治疗

近年来,免疫疗法已成为治疗前列腺癌的可行及富有前景的疗法。除了自体细胞免疫疗法sipulecuel-T之外,评估各种疫苗和免疫治疗的III期临床试验已经在男性病人身上展开。证据表明,这些方法对增强免疫反应和减缓肿瘤的生长速率是有效的。但是进一步的用于评估替代疗法对于生存期影响的数据仍是需要的。在缺乏确定性的中间反应标志物的情况下,不断增长的数据表明,无痛性疾病的患者更有可能受益于免疫疗法。为了进一步优化免疫治疗,关于免疫治疗联合传统治疗方法及其他基于免疫治疗发法的试验在不断进行着。这些试验的初步数据是非常有希望的，并对这一领域进行了新的阐述。

由美国国立癌症研究所的Ravi A Madan博士等人发起的关于前列腺癌免疫疗法的研究指出：

1.免疫疗法的免疫效应可持续很长时间（越早治疗越好）

2.免疫疗法可降低肿瘤的生长速度（而不是改变肿瘤细胞的短期进展）

3.联合治疗可利用免疫反应的引起全身协同作用

4.潜在的免疫反应可与肿瘤抗原配对

演讲着重介绍了多西他赛，舒尼替尼，恩扎鲁胺协同作用的机理。以及自体细胞免疫疗法（Sipulecuel-T）、前列腺癌疫苗、伊匹单抗、抗原级联反应、免疫检查点抑制剂等相关概念和临床疗效。

多种治疗方法协同作用的合理性

放疗

1. 降低了肿瘤表型改变而导致的进一步免疫损伤
2. 单抗III期试验的合理性

多西他赛

1.改变肿瘤细胞表型
2.细胞溶解导致抗原的二次释放

舒尼替尼（其他的分子疗法或许有其他影响）

减少免疫调节细胞（减少免疫抑制）

恩扎鲁胺

1.现代雄激素受体拮抗剂
2.拥有最小的毒性
3.FDA批准用于治疗转移性前列腺癌
2012年被批准用于难治性肿瘤的化疗
2014年被批准用于幼稚型肿瘤的化疗

免疫疗法和雄激素阻断治疗协同作用机理

1. 增加胸腺输出（幼稚免疫细胞）
2. 增加T细胞向前列腺的转运
3. 降低对肿瘤抗原的免疫耐受

免疫联合疗法协同作用的潜能——标准的治疗或可以增强免疫反应。

前列腺癌疫苗

前列腺癌疫苗是一种前病毒疫苗，利用减毒水痘疫苗和三种协同刺激蛋白编码的前列腺癌基因重组而成。疫苗需要为每个病人单独定制，每一剂都是通过患者自身的免疫细胞制备的。

前列腺癌疫苗联合免疫检查点抑制剂

	医学预测生存期（月）	总体生存期/月（95%CI）	生存超过24月
单独PSA牛痘疫苗	17.2	26.3	53%
PSA牛痘疫苗联合伊匹单抗	18.5	34.4	73.3%

这一结合可以

1.激活免疫细胞对抗肿瘤抗原（疫苗）

2.持续的抗肿瘤效应（检查点抑制剂）

抗原级联反应

越来越多的证据表明,免疫系统在对抗原始肿瘤抗原后，可产生二次抗原免疫反应。这一概念被称为抗原级联或抗原传播。

免疫介导的肿瘤细胞损伤将肿瘤抗原释放到肿瘤微环境中。这些抗原可以被免疫系统捕获，变成新的免疫目标。促进了生物多样性反应，并且加强了持续性的免疫反应。

演讲中提到：

1.回顾性的数据显示抗原传播与更好的临床预后相关

2.抗原传播可能成为评估免疫疗法相对有效性的重要工具

抗原传播与前列腺癌疫苗

	结果	评论
PSA特异性T细胞的产生	56.7%（59/10）在接种疫苗后增加两倍以上	在最后一次使用疫苗后持续检测28天（在预期的峰值反应之后）
抗原传播的证据	67.9%（19/28）	未经免疫的肿瘤相关抗原经疫苗免疫后的免疫应答反应