JNNP:帕金森病纹状体多巴胺转运蛋白结合的纵向下降,与冷漠和快感缺乏的关系

帕金森病（PD）以神经元中α-突触核蛋白沉积和多巴胺能神经元死亡为特征，是多巴胺功能障碍的一种模式。自200多年前首次被描述以来，帕金森病一直被概念化为运动障碍。然而，现在已知非运动神经精神症状很常见，与运动症状相比，这些症状对健康相关的生活质量的负面影响更大。抑郁症是一种临床和机制上的异质性综合征，这导致人们努力根据症状特征来定义亚型。包括冷漠和快感缺乏在内的动机症状导致了抑郁症状的“兴趣活动”集群，这预示着非PD抑郁症对抗抑郁药的反应更差，估计分别影响40%8和46%的患者。这一关键的动机因素得到了证据的支持，即患有明显快感缺乏的抑郁症患者保持着享乐能力。对冷漠和快感缺乏的治疗是有限的，其中任何一种的存在都预示着抑郁症患者的疾病严重程度更高，生活质量更差。

多巴胺能激动剂的双盲随机对照试验（RCT）表明，在治疗帕金森病患者嗜睡和抑郁方面有潜在的治疗效果。与多巴胺在动机症状中的作用一致，从中脑接受广泛多巴胺能神经支配的腹侧纹状体与冷漠和无快感有关。腹侧纹状体和尾状核的中风病变与冷漠的发展有关，尽管腹侧纹状体的更大萎缩和更低的代谢与PD的冷漠有关。未经药物治疗的抑郁个体在奖励处理过程中表现出纹状体激活减弱，一项关于青少年动机处理的大型纵向研究发现，快感缺乏与奖励相关的腹侧纹状体激活之间存在强烈的反向关系。多巴胺转运体（DAT）成像通常被用作帕金森病的诊断工具，因为它对多巴胺能黑质纹状体通路的变性很敏感。

随着疾病的进展，由于黑质和腹侧被盖区突触前多巴胺能投射的丧失，帕金森病的纹状体DAT降低。使用ioflupane（123-I）单光子发射CT（SPECT）的DAT成像在临床上可用于区分神经退行性帕金森综合征与原发性震颤或药物诱导的帕金森综合征，但不能很好地预测运动症状的进展。动物研究表明，黑质多巴胺神经元的选择性损伤可以诱导动机缺陷和情感损伤，而不会引发运动缺陷。在帕金森病患者中，一些较小的横断面研究报告称，冷漠和抑郁都与较低的纹状体DAT特异性结合率（SBR）有关，尽管研究结果是混合的。2015年一项基于SPECT研究的荟萃分析显示，在没有PD的抑郁症中，DAT结合保持不变，尽管最近的研究报告在较大的样本中，DAT-SBR较低。然而，目前尚不清楚抑郁症的动机症状是否是这种联系的具体驱动因素。因此，进行了第一项研究，以检验纹状体DAT-SBR与帕金森病患者冷漠和快感缺乏的出现和发展之间的纵向关系。本研究发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

使用了来自帕金森氏进展标志物倡议（PPMI）队列的数据，这是一项国际多中心队列研究。检验了这样一种假设，即帕金森病患者的冷漠和快感缺乏症状是由多巴胺能变性驱动的，以纹状体中的DAT结合为指标。预测纹状体DAT结合与冷漠和快感缺乏之间存在负相关，任何这种关系都是这些症状特有的，而在一般抑郁症状中没有观察到。PPMI招募了未经治疗的、新诊断的帕金森氏症患者以及年龄匹配和性别匹配的健康对照组，所有这些人在参加之前都给予了知情同意（ClinicalTrials.gov NCT01141023）。参与者接受了一系列标准评估，包括MDS统一帕金森氏症评定量表（MDS-UPDRS）、15项老年抑郁量表（GDS）和DAT成像（123I）-SPECT），重复超过5次 /年。为了避免在PD发展之前在病前抑郁的背景下捕捉到慢性症状。建立了一个冷漠和快感缺乏的综合测量，包括MDS-UPDRS和GDS-15中的项目。冷漠/快感缺乏评分是基于GDS-15的三项“冷漠/快感缺失”因素进行操作的，该因素先前已在老年人中得到验证，以及MDS-UPDRS第一部分中的冷漠特异性测量。GDS-15中的一个九项“抑郁”因素（不包括上述冷漠/快感缺乏项目）被用作比较指标，以测试与纹状体DAT结合的任何关系是否是冷漠/快感缺失特有的，包括GDS-15项目。

帕金森病患者纹状体多巴胺转运体（DAT）特异性结合率（SBR）相对于基线（BL）随时间推移的预期逐渐降低 

所有同期数据点的线性混合效应模型确定了纹状体DAT特异性结合率（SBR）与冷漠/快感缺乏症状之间的显著负相关，这种症状随着PD的进展而出现（相互作用：β=-0.09，95% CI（-0.15至-0.03），p=0.002）。冷漠/快感缺乏症状的出现和随后的恶化平均开始诊断后数年且低于阈值纹状体DAT-SBR水平。纹状体DAT-SBR和时间之间的相互作用是冷漠/快感缺乏症状特有的，GDS-15中没有证据表明对一般抑郁症状有类似的相互作用（不包括冷漠/快感缺失项目）（β=-0.06，95% CI（-0.13至0.01）或运动症状（β=0.20，95% CI（-0.25至0.65））。这是首次对帕金森病患者纹状体多巴胺能功能障碍与冷漠和快感缺乏之间的关系进行纵向分析。使用一种常见的临床使用的神经成像标记物，发现纹状体DAT-SBR与冷漠/快感缺乏症状之间的负向关系出现在多巴胺能神经退行性变的一定阈值之外。这种关系在疾病的早期阶段并不存在，但随着PD病理学的进展和突触前纹状体多巴胺能神经退行性变的阈值水平的跨越，这种关系会随着时间的推移而发展。

研究结果支持了纹状体多巴胺功能障碍在运动障碍中发挥重要作用的现有证据，并表明纹状体DAT成像可能有助于指示帕金森病患者出现运动症状的风险。在纹状体DAT-SBR特别低的患者中，有监测冷漠和快感缺乏症状的范围，或早期干预，如行为激活疗法，该疗法已被证明对治疗PD-43中的这些症状具有潜在的有效性。然而，还需要进一步验证纹状体DAT-SBR作为冷漠/快感缺乏风险的潜在标志物，尤其是在两条线测试中使用的Robin Hood算法主要测试阈值效应的存在并且不能精确地识别真实的转折点值的情况下。

通过纹状体多巴胺转运体（DAT）特异性结合比（SBR）和时间对预测的冷漠/快感缺乏评分进行调整的混合效应模型模拟。

纹状体DAT-SBR与随着时间的推移出现的冷漠/快感缺乏症状之间的关联存在于壳核和尾状纹状体亚区；然而，PPMI数据集不包括腹侧纹状体DAT结合。腹侧纹状体接受来自腹侧被盖区的多巴胺能输入，在早期PD中相对较少，被认为在动机行为中起着至关重要的作用。该区域的萎缩与神经退行性疾病中的冷漠有关。我们推测，我们观察到的随着时间的推移的相互作用可能是腹侧纹状体多巴胺能去神经支配较晚的结果，而动机症状较少受到早期尾侧运动纹状体去神经支配的影响。使用了PPMI数据库，研究了报告没有冷漠的PD患者与在MDS-UPDRS第I部分冷漠项目上得分≥1的PD患者的DAT-SBR。在PD组的几个纹状体外区域，包括眶额皮质和后扣带皮质，发现DAT-SBR较低。研究首次调查了诊断后第一年后纹状体DAT结合的个体纵向变化及其与动机症状的关系，确定阈值效应，超过该阈值效应冷漠和快感缺乏症状负担开始增加。重要的是，我们发现纹状体DAT-SBR与冷漠/快感缺乏之间的关系只有在诊断后的第一年之后才明显。

在帕金森病中，随着时间的推移，纹状体DAT-SBR与冷漠和快感缺乏症状有关。随着多巴胺能神经退行性变的进展和纹状体DAT-SBR的下降，达到了一个阈值，超过该阈值，冷漠和快感缺乏症状负担开始增加。这种影响相对特异于冷漠和快感缺乏，在抑郁或运动症状中没有明显的这种相互作用，并且与先前关于纹状体多巴胺能功能障碍在动机功能障碍中起关键作用的证据一致。有必要进一步验证纹状体DAT成像作为PD患者冷漠和快感缺乏风险的潜在临床有用标志物。