靶向KRAS G12C药物研发现状

在近期的ESMO上，安进披露了CodeBreaK 200 Ⅲ期试验的最新结果，与标准化疗相比，KRAS G12C抑制剂sotorasib用于经治晚期和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）带来了一些获益。在中位随访17.7个月后，Sotorasib使患者的无进展生存期显著改善，mPFS分别为5.6个月和4.5个月，客观缓解率分别为28.1%和13.2%。但是两组的总生存期没有差别，mOS分别为10.6个月和11.3个月，化疗组甚至超过了试验组。安全性方面，≥3级TRAE发生率分别为33.1%和40.4%，严重TRAE发生率分别为10.7%和22.5%。

总的来看，Sotorasib的疗效优势并不显著，但是安全性优势明显，可谓是对晚期/转移性NSCLC患者一种疗效及安全性更优的口服药物。当然，目前就初治和经治KRAS G12C阳性晚期NSCLC患者，联用方案的发展亦方兴未艾，如KRAS G12C与SHP2抑制剂的联用、与EGFR抑制剂的联用以及与免疫检查点抑制剂的联用，未来有望大放异彩。

1、KRAS G12C简介

KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，在许多类型的人类癌症中已检测到KRAS突变。KRAS突变普遍存在于胰腺癌（95%）、CRC（40%）、NSCLC（25%），并且也存在于甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、全身性红斑狼疮、乳腺癌、肝癌等。放眼全球，KRAS突变阳性癌症的发病人数呈上升趋势，2016年至2020年，发病人数从180.0万人增长至200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人，于2030年增长至256.0万人。聚焦国内，排名前三的KRAS阳性癌症分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自2016至2020年，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长至47.7万人，并预计于2025年达到55.8万人，于2030年达到64.1万人。

图：全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数 (数据来源：弗若斯特沙利文)

KRAS G12C是在第12个密码子处有甘氨酸至半胱氨酸替代物的单点突变，在KRAS突变的占比达到11.3%，约5-13%的非小细胞肺癌患者，3%的结直肠癌患者以及较低比例的若干其他难治癌症患者携带KRAS G12C突变。根据弗若斯特沙利文的数据，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数从27.0万人增长至30.0万人，并预计于2025年增长至34.1万人，于2030年增长至38.5万人。

KRAS 与肿瘤的关系

尽管KRAS突变的患者人群庞大，但针对KRAS药物的研发却不算顺利，究其原因，一方面在于KRAS与底物GTP的结合力非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度级，导致直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以研发；另一方面，KRAS蛋白表面缺少理想的小分子结合口袋，难以设计出高亲和力的变构抑制剂。这导致KRAS一度被称为“不可成药”靶点。

直到2013年，加州大学旧金山分校的研究人员发现，KRAS G12C亚型的突变体蛋白上面存在一个可以与小分子药物结合的“口袋”，这一口袋与小分子化合物结合后可以将KRAS G12C突变体锁死于非活性构象中，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。至此，科学界终于找到了破解KRAS的关键，得以突破这一“不可成药”靶点。

2、KRAS G12C在研现状

目前，全球范围内仅一款KRAS G12C抑制剂获批上市，为安进公司的AMG510（Sotorasib）。2021年5月，美国FDA有条件批准AMG510上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。目前国内尚未有KRAS G12C抑制剂获批，KRAS G12C突变的实体瘤目前尚无标准治疗方案。目前临床治疗方案包括化疗及免疫治疗等，但由于该类治疗不直接针对KRAS G12C靶点，治疗效果有限。总的来看，晚期KRAS G12C突变的实体瘤患者对KRAS G12C抑制剂有着迫切需求。

表：全球在研KRAS G12C药物一览

数据来源：CDE、ClinicalTrials

（1）AMG510是首个获批上市的靶向KRAS G12C的口服抑制剂，瞄准KRAS蛋白表面隐藏凹槽，可与KRAS突变蛋白Cys 12发生不可逆结合，牢牢锁定，使GDP无法活化成为GTP，从而阻止了肿瘤细胞的增殖。2021年5月，安进公司的AMG510(Sotorasib)获FDA批准上市，打破KRAS“不可成药”的魔咒，适应症为二线治疗患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。

除了单药疗法外，AMG510联用方案正逐步亮相。2022WCLC上，AMG510与阿替利珠单抗/帕博利珠单抗的Ⅰb期CodeBreak 100/101研究表明，58名既往接受过治疗的NSCLC患者ORR达29%，mOS达15.7个月，但G3 TRAE发生率较单药治疗明显提升，肝毒性问题较为严重。

目前，AMG510用于治疗KRAS G12C结直肠癌（CRC）的试验也正在推进中。在2020ASCO上，安进披露了AMG510治疗结直肠癌的Ⅰ期数据，42名先前接受过标准治疗方案的受试者接受AMG510治疗，ORR和疾病控制率达7.1%和76.2%。在2022 ESMO上，安进披露了AMG501联合帕尼单抗（一种 EGFR 抗体）的Ⅰb期剂量扩展队列研究，40名患者的ORR达30%，DCR达90%，mPFS达5.7m。总的来看，Sotorasib联用方案的缓解率较单药方案提升近四倍，联用方案值得期待。

点评：AMG510作为首个上市的KRAS G12C抑制剂，先发优势明显，2022年上半年实现销售额1.39亿美元。但AMG510的疗效优势并不算十分显著，2022ESMO披露的CodeBreak 100的Ⅲ期OS数据与化疗甚至没有显著优势。联用方案上，与免疫检查点抑制剂的联用方案疗效优势明显，但肝毒性较为明显；与EGFR单抗联用的Ⅱ期数据值得期待。

（2）MRTX-849 (Adagrasib)由Mirati Therapeutics公司设计，结构与安进的AM510类似。在KRAS蛋白分子中，临近第12位密码子突变的半胱氨酸及分子开关Ⅱ区域（S-IIP）有一个可扩张的小口袋，MRTX-849通过共价形式与Cys 12不可逆结合，将KRAS G12C蛋白锁定在“关闭”状态，从而阻断KRAS信号传导。

针对非小细胞肺癌，2022ASCO披露了Adagrasib的注册性Ⅱ期临床试验，研究共纳入116名先前接受过铂类化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者，结果显示，112例基线可测量疾病患者的ORR达43%，DCR达80%，mPFS为6.5个月，mOS为12.6个月。研究人员进一步评估了Adgrasib在稳定CNS转移的经治患者的疗效。颅内ORR为33%，其中包括5例CR（15%）和6例PR（18%）。

针对结直肠癌，Adagrasib单药及联合西妥昔单抗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验在2022ESMO上披露，结果显示，Adagrasib单药组的客观缓解率达19%（8/43），疾病控制率达86%，mPFS达5.6个月。在联用组，32例患者的客观缓解率为46%，疾病控制率为100%，mPFS为6.9个月。

点评：Adagrasib的PDUFA日期为2022年12月14日，上市正逐步逼近。但Adagrasib较AMG510的疗效优势不算明显，但毒性却显著增加，Ⅱ期KRYSTAL-1研究显示G3 TRAE达43%。与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌疗效卓越，期待后续注册性临床的数据。

（3）JAB-21822是加科思自主研发的一款强效、不可逆的KRAS G12C变构抑制剂，JAB-21822通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

在2022ASCO上，加科思披露了JAB-21822在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期试验，32例KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者ORR达56.3%，DCR达90.6%。在400mg/d及800mg/d的QD剂量组中，ORR达66.7%，DCR达100%。

（4）IBI351是信达生物/劲方医药旗下的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。在2022ASCO上，信达生物披露了IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ期剂量递增研究。研究共入组31例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者，其中12例非小细胞肺癌患者接受700mg QD及以上剂量的IBI351治疗，ORR达50%，DCR达83.3%；5例结直肠癌患者接受IBI351治疗，ORR达40%，DCR达60%。安全性方面，12.9%的受试者出现3级TRAEs，无4级和5级的TRAEs以及导致治疗终止的TRAEs发生。

（5）D-1553是益方生物旗下的一款小分子KRAS G12C。在2022WCLC上，益方生物披露了D-1553的Ⅰ期临床数据，79例先前接受过≥2线系统性治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者ORR达37.8%，DCR达91.9%，mPFS为7.6m。安全性方面，未观察到剂量限制性毒性，未发生治疗相关的致死性不良事件。

SUMMARY 小结

KRAS G12C抑制剂的研发渐入深水区，从单药疗法到联合疗法，疗效逐步提升，有望为KRAS G12C突变的NSCLC和CRC患者提供新的治疗手段。目前，全球仅sotorasib获批上市，Adagrasib的PDUFA日期为2022年12月14日，年底有望上市。聚焦国内，数十家企业深耕KRAS G12C抑制剂，其中加科思、信达生物、益方生物等临床进展居前，旗下药物已展示出潜在良好的临床疗效。期待KRAS G12C抑制剂后续的单药及联用数据，包括大家尤为关注的OS优势。