Cancer Cell：重编程的血管促进肿瘤扩散

血管在肿瘤的生长和扩散中起关键作用。衬于血管内壁的细胞（内皮细胞）和肿瘤细胞接触紧密，互相影响。领导亥姆霍兹德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡大学曼海姆临床医学院初级研究组的Andreas Fischer研究员及其同事正在从事该相互作用的研究。他们的团队发现，信号分子Notch的活化型在肿瘤血管里高表达。在来自肺、乳腺、肠部肿瘤的血管内衬细胞里，该活化受体的表达水平显着高于正常器官。研究者同时发现，肿瘤内皮细胞Notch活化水平越高，肿瘤已经扩散概率越大、病人预后越差。

受体蛋白Notch与配体结合活化是相邻细胞信号交换的关键通路。从线虫到昆虫到人，Notch参与调节胚胎发育过程中器官的发育。在成人中，信号蛋白还可以调节造血干细胞的活性。

几年前，癌症研究人员已经证明，异常的Notch信号可以促使细胞癌变，例如从白细胞变为白血病细胞。在本研究中，Fischer及其同事首次证明了肿瘤微环境中细胞的Notch活性也对癌症有影响。

Fischer及其同事在小鼠中证明，肿瘤细胞本身负责与内皮细胞直接接触时Notch的活化。肿瘤细胞出于自己的目的重编程血管壁细胞，为其在身体中的扩散铺平道路。肿瘤内皮中活化的Notch越多，癌细胞进入血流越多，形成的肺转移灶也越多。

令人惊讶的是，荷瘤小鼠中的Notch活化并不仅限于肿瘤中的血管，它还影响肺中的内皮细胞。肿瘤似乎释放信号物质，为其转移准备定居的土壤。

Notch活化，内皮细胞接触分子VCAM1的产生增加。这种蛋白质像按扣一样，使癌细胞附着到血管壁，准备通道。此外，活化的Notch导致内皮细胞中某些具有密封功能的结构渗透性更强，使得癌细胞更容易进入血流。最后，活化的Notch还能引起内皮细胞产生化学信使，募集肿瘤促进免疫细胞到肿瘤中。

上述这些结果显示了一个非常清晰的画面：肿瘤细胞激活Notch，然后通过多种方式促进其在体内的扩散，为了自己的目的重编程内皮细胞。

那么，我们是否可以打断这种灾难性的机制呢？接着，Fisher使用目前在早期临床前试验中测试的抗体阻断小鼠中的Notch，结果显示癌细胞对肺的定植减少。通过抗体阻断接触分子VCAM1，同样导致肺中转移减少，并降低了癌症促进免疫细胞导致的肿瘤侵袭。

Fisher进一步解释到，“Notch是一种通用的信号分子，这使得它在治疗中的应用很困难，因为常常干扰重要的过程。但是，靶向短期使用阻断抗体可能是一种抑制肿瘤扩散的有效方法，这是我们进一步研究中要探索的目标。”

原始出处：

Elfriede Wieland， Juan Rodriguez-Vita， Sven S. Liebler，et al.Endothelial Notch1 Activity Facilitates Metastasis.Cancer Cell， 2017. DOI：10.1016/j.ccell.2017.01.007

https：//www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170303091405.htm