显著抑制恶性肿瘤生长，新靶点有望治疗数十种癌症

随着DNA测序技术的发展，精准医学取得了巨大的进步。科学家们现在对癌症的分子基础有了越来越深的理解，病发于不同部位的多种癌症，如果带有相同的遗传变异，可以采用“不限癌种”的抗癌药精确地靶向治疗。近期，《细胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一项新研究，找到了一个在多种癌症中普遍存在的新靶点。研究人员发现，有一种酶是癌细胞基因异常和代谢异常的“结合点”，对肿瘤的生长起到重要作用。在多种癌症小鼠中，减少这种酶，可以遏制肿瘤生长，提高存活率。

这项研究由加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授主导，与Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的团队合作开展。

Mischel教授长期关注多发性胶质母细胞瘤（GBM）。这是大脑中最常见的恶性肿瘤，也是侵略性最强的脑瘤，通常会在患者确诊后15个月内夺去他们的生命。在这种难治癌症中，编码表皮生长因子受体（EGFR）的基因常会发生功能突变或过度表达，把EGFR变成一种“致癌受体”，发送信号驱动细胞无限制增殖，促进肿瘤形成。

▲本研究的通讯作者Paul S。 Mischel教授（图片来源：UCSD Ludwig癌症研究所）

在EGFR基因异常的GBM细胞中，研究者注意到，构成细胞质膜的磷脂成分发生了变化。这种变化让致癌受体可以更稳定地待在质膜上，传递和放大生长信号。

而在磷脂成分的变化过程中，研究人员发现，一种叫作LPCAT1（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶）的蛋白酶非常关键，起着重塑质膜结构的作用。

▲LPCAT1将溶血磷脂酰胆碱（LPC）转变为饱和磷脂酰胆碱（PC）（图片来源：参考资料[1]）

进一步检测LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平，这种酶确实在GBM患者的癌细胞中有着异常的高表达。

而在体外培养环境下，当研究人员通过shRNA抑制这种酶的表达，定位在细胞质膜上的致癌受体随之减少，生长因子信号传导被阻断，GBM癌细胞系的生长得到抑制。这些结果都提示，LPCAT1对于癌细胞来说是一种重要的酶。

那么抑制LPCAT1，是不是可以有助于遏制EGFR依赖的恶性肿瘤生长？研究人员首先在GBM小鼠模型中检验了这种治疗思路。当注射到体内的癌细胞在小鼠身上形成一定大小的肿瘤后，通过RNA干扰下调LPCAT1的表达，果然看到肿瘤的生长显著减缓，小鼠的总生存期则明显提高。

▲在GBM小鼠模型中，下调LPCAT1后，肿瘤生长受到抑制（图片来源：参考资料[1]）

鉴于异常的生长因子受体信号通路还不止是发生在GBM一种恶性肿瘤中，LPCAT1酶很有可能在多种癌症类型中发挥重要作用。

研究人员分析临床样本和癌细胞系的测序数据库发现，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵袭性乳腺癌等多种恶性肿瘤中，超过30%的患者有LPCAT1基因拷贝数增加的现象。不仅如此，在包括肾癌、肝癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤中，LPCAT1表达升高还和患者总生存率降低有对应关系。

▲在包含1万多例患者的数据库，30多种癌症类型的样本中发现了LPCAT1与生长因子通路基因的基因组变化（图片来源：参考资料[1]）

通过下调LPCAT1的表达来治疗与LPCAT1拷贝数增加有关的癌症，这一思路也在小鼠的侵袭性肺癌和肾癌的模型中得到了检验。利用shRNA在小鼠体内减少LPCAT1酶后，肿瘤细胞出现明显的死亡迹象，肿瘤生长得到了抑制。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

“研究结果表明，LPCAT1是一种重要的酶，在癌症中失调，它将肿瘤中的常见基因变化和代谢变化串联了起来，进而推动肿瘤的侵袭性生长。”研究作者在论文中总结。

“迄今为止，还有很多患者未能从癌症的精准治疗中获益，这驱使我们更加深入地研究基因变化如何改变癌细胞的行为方式，从而解锁更有效的治疗方法。”Mischel教授说。

我们期待动物实验的结果后续能在人类患者中能到验证，通过这一富有潜力的新靶点为更多患者带来新的疗法。