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《新英格兰杂志》:Acoramidis治疗转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病的疗效和安全性

2024-03-14 田医生 MedSci原创 发表于上海

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(transthyretin cardiac amyloidosis,ATTR-CA)心肌病的患者,俗称“淀粉人”。这是一种罕见的致死性疾病,患者往往

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(transthyretin cardiac amyloidosisATTR-CA心肌病的患者,俗称“淀粉人”。这是一种罕见的致死性疾病,患者往往在诊断后生存期只有2-5年,在中国确诊病例只有200余例。目前疾病临床认识不足、临床表现缺乏特异性、既往缺乏治疗手段,导致误诊率高、诊断延迟、预后差。

ATTR-CA的特点是转甲状腺素蛋白(transthyretinTTR)四聚体不稳定,解离成不稳定单体,随后在心肌中沉积为淀粉样蛋白纤维。因此,稳定TTR是一种合理的治疗策略,在既往一项3期试验中已被证明可有效治疗转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变。

编码TTR基因中的一种罕见突变(T119M)导致了一种四聚体稳定性比野生型TTR更好的变异体,其具有独特的氢键作用,可以保护V30M复合杂合子免受淀粉样变性的影响,并提高TTR水平。T119M变异体还可减少血管事件并延长普通人群的生存期。

Acoramidis(也称为AG10)是一种新型TTR稳定剂,属小分子口服药物,旨在模拟T119M变异体的作用。2018年美国FDA授予AG10治疗ATTR的孤儿药物资格,目前尚未在中国上市。国外研究团队进行了一项3期试验,探索AG10在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病受试者中的疗效和安全性,研究结果发表在《新英格兰杂志》。

团队在此项3期双盲试验中,以2:1的比例随机分配转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病患者接受Acoramidis治疗(剂量为800 mg,每日两次)或匹配的安慰剂治疗30个月。四步主要分层分析包括任何原因的死亡、心血管相关住院、N-末端B型利钠肽(NT-proBNP)水平(与基线比较的变化)以及6分钟步行距离(与基线比较的变化)。

研究结果共有632例患者接受了随机分组。主要分析显示Acoramidis治疗优于安慰剂(P0.001),相应的胜出率为1.895%置信区间,1.4-2.2),成对比较检验显示63.7%的支持Acoramidis35.9%支持安慰剂。任何原因的死亡和心血管相关的住院治疗对胜出率的贡献超过一半(所有成对比较的58%),NT-proBNP成对比较检验显示了最高的胜败比(23.3%7.0%)。

Acoramidis组和安慰剂组的总不良事件发生率相似(分别为98.1%97.6%),分别54.6%64.9%的患者报告了严重不良事件。

团队认为在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病患者中,接受Acoramidis治疗的四步主要分级结果(包括死亡率、发病率和功能)明显优于安慰剂,两组的不良事件相似。

 

参考文献:

Gillmore Julian D,Judge Daniel P,Cappelli Francesco et al. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 132-142.

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