【衡道丨干货】2024版CSCO肝细胞癌指南更新，国内外权威共识指南中的肝细胞癌的病理诊断有何异同？

原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌[既往称为肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）]和肝细胞胆管细胞混合癌（combinedhepatocellular and intrahepatic cholangiocarcinoma，HCC-ICC混合型，CHCC-CCA）三种不同病理学类型，其中HCC占比85%~90%；三者在发病机制、分子特征、生物学行为、临床表现、病理组织学形态、治疗方法以及预后等方面的差异较大。本指南中所讲的“肝癌”特指HCC。

 肝细胞癌（HCC）的病理诊断

一、肝穿刺活检

典型HCC的影像学特征：在多期动态增强CT或MRI扫描的动脉期（主要在动脉晚期），肝占位呈不均匀性明显强化，偶可呈均匀性明显强化，尤其是≤5.0cm的肝占位，而门脉期和/或实质平衡期扫描时肿瘤强化明显减弱或降低，这种“快进快出”的增强方式是HCC的影像学特点。对于缺乏典型的影像学特征的肝内占位性病变，应该通过肝穿刺活检以获得病理诊断，对于HCC的确诊、指导治疗以及预后判断非常重要。推荐首选采用18G或16G空芯针进行肝穿刺活检（core needle biopsy），应注意预防可能引起的肝脏出血和肿瘤针道种植转移；细针穿刺（fine needle biopsy）虽然也可能获得病理细胞学诊断，但是假阴性率较高，阴性结果不能完全排除HCC，且取材太少，不能进行免疫组化和/或分子病理学检查。

（一）Ⅰ级推荐：

空心针活检

（二）Ⅱ级推荐：

细针穿刺

二、病理学诊断标准

（一）Ⅰ级推荐：

病理组织学和/或细胞学检查

（二）Ⅱ级推荐：

结合HBV/HCV感染史、血清肿瘤标志物以及医学影像学检查等

三、病理学诊断规范

（一）Ⅰ级推荐：

由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成

标本处理要点：

①手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量等，特别是对于手术切缘和重要病变，可用染料染色或缝线加以标记；

②尽可能在肿瘤标本离体30分钟以内完整地送达病理科，以便及时切开、固定；

③通常采用10%中性缓冲甲醛溶液固定12~24小时。

标本取材要点：

癌灶周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，应该采用“七点基线取材法”，即在肿瘤的12点、3点、6点和9点位置上，于癌组织与癌旁肝组织交界处，按1：1比例进行取材；在肿瘤内部至少取材1块；对距肿瘤边缘≤1cm（近癌旁）和>1cm（远癌旁）范围内的肝组织，分别取材1块。鉴于多结节性HCC可具有单中心和多中心两种起源方式，在不能除外由肝内转移引起的卫星结节的情况下，对于单个肿瘤最大直径≤3cm者，尽可能全部取材检查。实际取材的部位和数量，还应根据肿瘤的直径、数量以及其他要求等酌情增加（2A类）。

大体标本描述：

需要全面描述肿瘤的具体部位、大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、肿瘤包膜状况、周围肝组织病变、卫星结节、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离、切缘受累及肝包膜受累情况等。

光学显微镜下观察描述：

应该参照WHO标准（2019版），重点描述以下内容，包括：分化程度，应该采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级（Ⅰ～Ⅳ）分级法或WHO推荐的高中低分化；组织学类型，常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等；特殊细胞类型，如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、嫌色型、富淋巴细胞型、富中性粒细胞型、梭形细胞型和未分化型等；肿瘤坏死（如肝动脉化疗栓塞治疗后）、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度；生长方式，癌周浸润、包膜侵犯或突破、血管侵犯和卫星结节等。对于慢性肝病的评估，由于肝癌常伴随不同程度的背景肝脏疾病或肝硬化，推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准。

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）：

MVI是指在显微镜下在内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉分支为主（含包膜内血管）（1A类）。

病理分级方法：

M0，未发现MVI；

M1（低危组），≤5个MVI，且发生于近癌旁肝组织（≤1cm）；

M2（高危组）：M2a定义为>5个近癌旁的MVI，且无远癌旁MVI；

M2b定义为MVI发生于远癌旁肝组织（>1cm）。

MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，且患者术后复发转移风险依次增加，应该作为常规病理检查指标（2A类）。

（二）Ⅱ级推荐：

分子病理学检查（克隆起源、基因变异、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的指标）

HCC常用的基因检测：

纤维板层型HCC具有DNAJBI：：PRKACA基因融合，可行FISH检测。HCC患者的基因检测是进行分子靶向治疗、免疫治疗和评估预后的重要参考。

目前认为靶向治疗相关基因，包括：VEGFA，RAS，MET，TP53，FGF19，IDH1/IDH2、PI3K/mTOR通路（PIK3CA，PTEN，STK11，TSC1，TSC2，MTOR等）、HRD基因（BRCA1/BRCA2，ATM，BARD1，ATR，PALB2等），FGFR，HER2及BRAF等；

免疫治疗相关分子标志物，包括：PD-L1，TMB以及MSI/MMR，耐药或超进展基因等。

四、免疫组化指标

需要合理地组合应用免疫组化检查指标，必要时应该检测基因组学以及其他分子标志物等，对原发性肝癌与转移性肝癌、HCC与ICC等进行鉴别诊断。双表型肝细胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）是HCC的一种特殊亚型，在形态学上表现为典型的HCC，但同时表达任意HCC标志物（如HepPar-1、pCEA、GPC-3等）和任意ICC标志物（如CK19、CK7、MUC-1、CA19-9等）。

（一）Ⅰ级推荐：

常用的肝细胞癌标志物有HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1和GS等

（二）Ⅱ级推荐：

常用的鉴别胆管细胞标志物有CK7和MUC-1等

 与NCCN指南比较

适于活检的肝细胞癌

原发性肝脏恶性肿瘤的组织学概述：

通过组织学确定肝细胞分化，如果合适，通过免疫组织化学和原位杂交研究进行支持。存在小血管侵犯、未分化/低分化和非肝细胞成分，如胆管细胞分化（可能合并肝细胞胆管癌）。

适于切除的肝细胞癌

确定肝细胞分化和可能的组织学亚型。

• 任何肿瘤涉及门静脉或肝静脉的主要分支，或直接侵犯邻近器官胆囊或内脏腹膜穿孔。

• 包含恶性组织和非恶性组织的组织块非常适合进一步检测。

原发性肝脏恶性肿瘤诊断和预后的分期

病理分期：对于具有组织病理学类型的癌症，应报告以下参数：HCC或HCC的纤维板层癌变体

• 肿瘤(T)

• 肿瘤的数量、大小和位置(T分期)

• 评估并证实为恶性肿瘤的区域淋巴结数量c(N期)

• 转移性疾病(M期)

• 组织分化

• 大血管或微小血管侵犯

• 神经侵袭

• 肺门和切缘状态

HCC的组织病理学类型：

• 脂肪肝炎

• 透明细胞

• 梁索

• 硬癌

• 不染色细胞

• 纤维板层癌/纤维板层HCC

• 富含中性粒细胞

• 富含淋巴细胞

背景肝病和纤维化分期：

• 根据临床病史或组织病理学变化，指出是否存在慢性肝病(病毒性肝炎、脂肪肝、代谢紊乱等)。

• 可用以下纤维化程度描述或使用评分系统来评估，如Batts-Ludwig、modiffed Ishak或METAVIR。应明确说明肝硬化的有无或程度(完全或不完全)。

分子病理学检查：

肝细胞癌与一系列分子改变有关，包括致癌信号通路的激活，如Wnt-TGFβ、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、MET、IGF和Wnt-β-连环蛋白；TP53和TERT启动子突变也很常见。然而，到目前为止，还没有对HCC特定分子定义的亚组具有不同获益的治疗方法。

免疫治疗生物标志物：

目前在HCC，微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）、肿瘤突变负荷（TMB）或程序性死亡配体1（PD-L1）检测没有既定的作用。免疫检查点抑制已显示出临床益处，监管机构已经批准在HCC患者中使用，而无需选择MSI、MMR、TMB或PD-L1状态。

参考文献及书籍：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南 2024[M]. 北京 ：人民卫生出版社， 2024.

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines）. Hepatocellular Carcinoma. Version 2.2024