专访︱国产创新药将迎黄金十年：化学家马大为的“合成配方”
2018-11-23 虞涵棋 澎湃新闻
“未来十年是国产创新药的黄金十年。” 11月16日，中科院上海有机化学研究所副所长马大为笃定地告诉记者。在接受采访后不久，他站上未来科学大奖的颁奖典礼，与四川大学教授冯小明、南开大学教授周其林分享价值100万美元的“物质科学奖”。这三位有机化学家共同的获奖理由是：发明新催化剂和新反应方面的创造性贡献，为合成有机分子，特别是药物分子提供了新途径。马大为为一类被称作“乌尔曼反应”的合成提供了高效而
“未来十年是国产创新药的黄金十年。” 11月16日，中科院上海有机化学研究所副所长马大为笃定地告诉记者。在接受采访后不久，他站上未来科学大奖的颁奖典礼，与四川大学教授冯小明、南开大学教授周其林分享价值100万美元的“物质科学奖”。
这三位有机化学家共同的获奖理由是：发明新催化剂和新反应方面的创造性贡献，为合成有机分子，特别是药物分子提供了新途径。
马大为为一类被称作“乌尔曼反应”的合成提供了高效而廉价的催化剂，如今已是每天成百上千的化学家研发新药的必备利器。
不过，这类催化剂，乃至这个大奖，对马大为的科研生涯而言只是一段高亢的插曲。他将改进催化活性比喻为研发新手机。正如用户不断对手机运行速度、拍照像素和内存容量提出更高的要求，马大为对催化剂配体的探索远没有结束。
天然产物的全合成则是另一个有趣的领域。合成过程往往很复杂，殊途同归，比拼的是谁的路线最短最省钱。
最近，马大为团队就为抗癌药曲贝替定找到了一种迄今为止最简便的合成步骤。曲贝替定最早从加勒比海鞘中分离出来，号称世界上最难合成的两个药物分子之一。他们的新合成路线已经开始了工业化生产，最终可以大大降低这个药物的成本。“到明年，我们就可以提供给老百姓公斤级的这样一个产品，因为它用量不大，公斤级就可以了。”
做出一个在国际上拿得出手的好药，需要领先的科研成果，需要坚实的人才团队，也需要勇敢的风险投资。
马大为缘何敢对国产创新药的未来十年充满信心？
答案或许就藏在催化剂研究的初心里。这个领域需要人们花上数十年时间，在成千上万的分子中找到一个合适的结构；更需要人们接着花上数十年时间，再不断检验改进这个结构，永无止境。
第一忌好高骛远
马大为1963年9月出生于河南省社旗县，中学时代赶上“科学的春天”萌发，将数学家陈景润和张广厚视作偶像。但这门他热爱的学科并未在高考时眷顾他：“我考完出门就发现坏了：等号两边移项后忘记变符号了。”
但他的化学接近满分，得以在1980年进入山东大学化学系就读。马大为也曾纠结了半年转专业，直到真正喜欢上化学，发觉那也是一门奇妙的学科。
福兮祸所伏。与其分心去分辨一时的得失，不如专心眼前事。 “我们那时候没有太多的期望，能够集中精力去做好每一件事。该学习的时候好好学习，该工作的时候好好工作，该做科研的时候好好做科研。时间长了，我们反而能把这个事做深、做到国际一流的水平。”他说道。
年轻时的马大为
为此，马大为给年轻科研工作者提醒的第一忌就是“忌好高骛远”：“不要一会想换这个专业，一会想换那个专业。其实很多学科很多研究方向都值得去做，都有进一步提升的需求。一旦实现一个，就可能间接或直接地改变人类的生活。”
比起当年的选择有限，马大为看到现在的年轻学生反倒为选择太多所累，这山望着那山高。“今天在这里碰壁，还想着换一个方向就会容易，其实也有另外的困难。还不如干脆就在这里深入地做一做，才算是掌握了一门技能。”
掌握了一门技能后，接下去等待的是一个新的思路，一个自己的导师、乃至全世界同行都没有的思路。“这时你自然而然地迸发出一种兴奋感，自然愿意花很多功夫去尝试这个想法是否正确。”如此，科研道路才正式步入了一种良性循环。
为大目标奋斗，很值
马大为在1998年偶然找到了对他至关重要的那个“新思路”：提高乌尔曼反应的效率。这种由德国化学家乌尔曼在1901年发现并命名的反应，能将简单的卤代芳烃和其它亲核试剂偶联在一起，构成一个更加复杂的分子。这是化学和制药工业研发过程中常常使用的形成碳碳和碳杂键的重要方法。
不过，传统上乌尔曼反应由铜催化，需要150度至250度的高温条件。这可能会破坏一些脆弱的分子骨架，大大限制了反应的应用范围。
马大为“无心插柳”，发现一类廉价易得的氨基酸分子能够作为铜源催化剂的配体，提高乌尔曼反应的效率，大大降低反应所需要的温度。这种配体目前在新药研发和新材料创制方面应用超过1000次，为荷兰皇家帝斯曼集团的抗高血压药物培朵普利和英国一家医药公司的干眼病治疗药物的生产提供了关键的助力。至今已有600多项美国专利利用他改进的乌尔曼反应设计了合成路线。
“很荣幸有两个药的生产关键步骤用到了我们的反应，可以说我们的研究间接地来到了老百姓的货架上。”马大为说道。
这个发现开启了马大为此后漫长的“有心栽花”。对化学结构小小的修饰，都可能带来完全不同的性质。不断试错的过程需要耐心，也需要经验和想象力的指引。等他终于找到比氨基酸催化效率更高的配体——草酰二胺，已经过去了近十年。草酰二胺分子能使乌尔曼反应在更温和的条件下发生，催化更广谱的反应。这类新催化体系有望在实验室和工业生产中得到更广泛的应用。“我们又一次领先世界。”马大为简短而自豪地总结道。
有机合成复杂而微妙，马大为坦言，踏上这段十年之旅之初，能否解决这个问题是未知的，但这个问题很重要却是已知的。此前在未来论坛年会上，一名高中学生曾问起科研中的偶然与努力孰重孰轻。他答道：“你是在研究非常重要的问题，即使做了十年没有做成，但为了这样一个大目标而奋斗过，也应该说是值得的。”
帽子已成压力非动力
兴奋感和责任感，驱使马大为坚守在这个看似枯燥的战场。“我们在不断失败的过程中解决一些问题，带来的兴奋感不是逛逛街，或者出去玩所能带来的。”
另一方面，近年来无论是庙堂之高，还是江湖之远，都认识到科技是国家未来发展的重点。“假如科技上去了，我们就能在很多领域立于不败之地。实际上我们搞科研的也有很大压力，因为我们是拿了纳税人的钱做研究，是吧？我们一定要做得更好一点，冲击世界一流水平。”
1994年，当马大为结束在美国匹兹堡大学和梅育诊所的博士后研究，选择回到上海有机化学研究所工作时，尚不能预见中国科学随后突飞猛进的发展。“我们当年回来的时候绝对想不到中国科学还有今天，那时候，我们只不过想怎么解决中国科研青黄不接的问题。”
24年后，马大为看到中国在基础研究上已经慢慢向国际一流梯队靠近，但在一些领域仍差上一拍半拍。“这种情况不是一时半会能解决的，做科研一定要有积累。很多拿了诺贝尔奖的成果，一开始并没有被认识到是很重要的。”
正如有机合成并非仅靠简单的设计，而要经历漫长的试错才能有所发现，世界级的重磅研究成果难以被“设计”出来。
在他看来，科研管理体制最核心的任务就是选好人才，然后给予他们更多的探索自由度。“现在要清理帽子的问题，实际上现在帽子对青年人来讲已经不一定是动力，而是个压力了。因为他过两年又要换个帽子戴。这种情况实际上是在逼迫他们做一些探索性比较小、容易出成果的东西。”
马大为惋惜现在许多年轻科研人员为了多发文章，往往错失了探索更重要问题的机会。这也导致中国在文章发表数上已经数一数二，原创性成果却和第一第二还差得远。“这里面的问题就是，我们没有认真地去做深某一个领域。”
化学不“丑”
今年9月在未来科学大奖的公布现场，评审之一美国Scripps 研究所化学系教授余金权曾向包括澎湃新闻在内的媒体解读道：“马大为发现了一个从根本上改变制药界的关键步骤，在工业界产生了上吨级的应用。我觉得这可能是目前世界上用得最多的一个反应。”
制药是化学这门学科对人们最重要的贡献之一。从阿司匹林和青霉素横空出世开始，小分子化学药物就开始占据人类制药界的绝大部分江山。“大概在十年前，统计数据是80%以上。无论是抗病毒、神经性疾病、血管疾病、高血压和糖尿病的治疗药物，还是抗肿瘤的药物，大部分都是小分子药。假如没有这些药，人类的寿命会缩短很多。它们不仅有效，而且安全性高，可以说很多药吃几十年都没有问题。”马大为介绍道。
不过，民间对天然成分的偏好渊源已久，中药与西药的争论也始终不休。
站在一个有机化学家的角度，天然药物与合成药物都是化合物。而药物作为一种改变生理机能的东西，肯定具有两面性。“天然的也有很多也是有毒的，中药很多对肝脏、肾脏会有毒性。不过它的活性可能不太强，所以毒性也不是太大。”马大为说道。
“我们（化学家）之所以要花上十年去研发一个药物，就是要在保持疗效的同时尽可能降低它的副作用。假如这些副作用都是可以忍受的，那最后才获批成药。老百姓要相信我们这些药都是安全有效的。”
而中药作为一种混合物，其中大部分化合物可能是无效、甚至是有毒的，“但是一锅汤就吃下去了。”虽然，中药经过上千年的临床试验，相对来讲也有安全有效的成分，但大部分是凭经验的，没有经过现代医学“双盲测试”的检验。“中药里可能有一些东西，我们到现在都认识不到它是否有毒性。所以，还是不能多吃的。“马大为提醒道。
此外，中药的质量控制相对困难。“比如说云南的中药和江西的中药可能质量上不一样，效果也会有一些差别。所以从这一点讲，西药的科学程度绝对要比中药高很多。”
他总结道：“其实现在社会离开化学，离开合成，我们都转不动了。我觉得社会不应该把化学贴上一个很差的标签，老百姓不应该觉得化学是个很丑的东西。”
国产创新药的黄金十年
马大为相信未来十年将是国产创新药的黄金十年。“过去我们在国际上拿得出手的好药，真的是非常少非常少的。以后十年，我们相信我们能出不是一个两个，而是一批在国际上都有重大影响力的药。”
他说道：“为什么我这么有信心呢，因为现在很多研究单位和公司都在做这个事。国家投了一部分钱，很多投资人也愿意投这个领域，这样实际上就把整个领域做活了。”
创新药研发就如寻找催化剂配体一样，是个“万里挑一”的过程。但有了源头活水来，就会有一批突出重围、落地生长。
马大为与家人在颁奖典礼红毯上
“我们做合成化学的，应该加入这个潮流。但是需要和搞生物研究的科学家进行紧密的合作，我觉得我们可以做到。”在这黄金十年里，有机化学大有可为。毕竟，小分子创新药的专利最终要落实到新的化合物分子上。
知识产权与创新药息息相关。前段时间热映的电影《我不是药神》，更将“天价药“问题推至舆论前沿。马大为说道，他完全可以理解老百姓对廉价药物的诉求，但真正参与过制药过程，就能理解为什么企业会对一些药物开出天价。
他引述了网上的一句评论：你吃的是第二片药，而第一片药可能价值十个亿。“大部分投资是打水漂的，大部分试验药永远进不到老百姓的口袋里去。所以也请老百姓也能够理解，这个成本不是那片药的成本。只有得到了一些回报，企业才有动力继续去做。”
制药行业无法在创新的道路上止步。小小一片廉价的阿司匹林，经过近百年的推广应用，早已飞进寻常百姓家。然而，许多消费者依然坚持选择“原创者”德国拜耳公司生产的阿司匹林。“我知道现在拜耳一年卖阿司匹林还能卖4亿欧元，我们现在很多新药都卖不到这个数字。”马大为说道。
“我觉得这可能是我们国家有所欠缺的精神——围绕着一个东西不断去创新。阿司匹林这样一个百年的药，拜耳还能继续不断解决一个问题又一个问题，把疗效做到最好，产业做到全球最大。其实每一件事，你深入去做，总归能做得更好，也值得去做得更好。”
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