盘点：肥胖终结者—瘦素亮点研究一览

瘦素（Leptin，LP）是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，此前人们之前普遍认为它会进入血液循环，并且参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而促进机体体重减轻。

有一种名叫立普婷的减肥药，服用后会让人食欲下降从达到减肥效果，这种药物的主要成分就是瘦素。近些年来，随着科学家们对瘦素的不断深入研究，他们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织；最重要的发现就是研究者在海马体中发现了大量的leptin受体，而海马体是学习记忆的重要脑区，这里瘦素显然不是调节体重食欲，究竟瘦素发挥何种功能呢？有文献报道，瘦素介导了NMDA受体的激活，而后者是学习记忆中的关键，因此减肥产品或许还有使人聪明的作用。

本文中小编就带大家了解学习一下近年来关于瘦素的一些研究。

【1】Cell Metabol：为瘦素正名！瘦素耐受并不是引发肥胖的根本原因

很多年来研究者们一直认为瘦素抗性是引发肥胖的可能性原因，但近日，来自辛辛那提大学的科学家通过研究却发现，瘦素的作用并不是引发个体肥胖的罪魁祸首，相关研究成果刊登于国际杂志Cell Metabolism上。

研究者Diego Perez-Tilve博士表示，恢复瘦素的作用或许并不能有效地减少肥胖，因为瘦素的作用是正常的，而并不是像是在肥胖中受损一样；瘦素是一种激素，其在机体食欲和体重控制上扮演着重要作用，当我们吃饱时瘦素就会产生，随后向大脑发送信号，提示机体已经有足够的能量了，从而大脑就会做出反应减少机体进食。

1994年研究者对一系列肥胖小鼠进行研究，发现其机体根本不能产生瘦素，从那时其岁瘦素的研究就一直是一个热点领域；研究者表示，小鼠非常肥胖因为其一直处于饥饿状态，而当利用瘦素处理小鼠后，其就会停止进食，并且开始降低体重。科学家们开始非常好奇，因为相比平均体重的个体而言，肥胖个体机体中的瘦素水平非常高，而研究者从理论上认为机体会制造额外的瘦素来帮助抵御肥胖，而且肥胖个体也需要更多的瘦素来向大脑发送信号从而间接阻断进食。

【2】Cell：瘦素和胰岛素作用于POMC神经元促进白色脂肪棕色化

近日，来自澳大利亚莫纳什大学的Tony Tiganis在国际顶尖期刊cell发表了他们关于瘦素和胰岛素作用于POMC神经元促进白色脂肪棕色化的相关研究成果。文章首次证明瘦素和胰岛素能够协同作用于POMC神经元驱动白色脂肪棕色化以维持机体能量平衡。

研究人员指出，瘦素是由脂肪细胞分泌的一种重要的脂肪因子，对能量平衡和体重控制具有重要作用，瘦素能够作用于POMC神经元和NPY/AgRP神经元以抑制食欲促进能量消耗；胰岛素由β胰岛细胞分泌的一种重要因子，能够作用于肝脏、脂肪、肌肉等多种器官组织以调节血糖水平，同时也能作用于POMC神经元和AgRP/NPY神经元，但以往的研究观点认为瘦素和胰岛素作用于不同的POMC神经元亚群以发挥调节能量平衡的作用。该研究证明POMC神经元可以整合瘦素和胰岛素信号，促进白色脂肪棕色化维持能量平衡。

该研究利用POMC神经元中PTP1B，TCPTP敲除小鼠和PTP1B，TCPTP双敲除小鼠证明PTP1B和TCPTP选择性调控瘦素和胰岛素信号通路影响了体重，能量消耗和外周血糖平衡；并且PTP1B和TCPTP同时失活，或者在POMC神经元中促进瘦素和胰岛素信号能够增加白色脂肪棕色化以及机体能量消耗，抵抗饮食诱导的肥胖发生。

【3】Cell Metabolism：瘦素出人意料的新作用

瘦素是一种在能量代谢、生育能力等多方面起关键作用的激素，日前哥伦比亚大学医学中心CUMC的一项新研究显示，瘦素还能够调控呼吸道直径。这一发现有助于解释过于肥胖的人容易患哮喘的原因，并提出抑制副交感神经系统信号的药物能够通过调节瘦素功能，来缓解体重相关的哮喘。这项研究在小鼠中进行，发表在Cell旗下的Cell Metabolism杂志上。

“我们的研究是基于，在临床观察中发现肥胖症和厌食症都可能引起哮喘，” CUMC医学教授Gerard Karsenty说。“这样的现象使我们推测，应该有来自脂肪细胞的某种信号直接或间接的影响了肺部。”而瘦素是最有可能的蛋白，它由脂肪细胞产生在血流中循环并能够到达脑部。

【4】瘦素可作用于非神经元细胞并影响进食

据在线发表于《自然—神经科学》上的一项研究称，饱胀感瘦素可以作用于大脑中的非神经元细胞并影响小鼠的进食行为。

瘦素是一类由体内脂肪细胞释放出的激素，具有调节进食行为和代谢的作用。Tamas Horvath等人发现调节进食和代谢的大脑区域——下丘脑中的星形胶质细胞中含有瘦素受体。

对负责编码星形胶质细胞中瘦素受体的基因进行删除，会改变受体的形状以及下丘脑中神经细胞形成的突触的数量。瘦素通常会抑制进食行为，但在小鼠体内，星形胶质细胞中一旦没有瘦素受体，那么瘦素的作用将减弱。由于下丘脑的神经细胞能够控制进食行为，那么因为星形胶质细胞中瘦素受体的删除所造成的神经细胞连接性的改变或许决定了进食行为的最终变化。

【5】Mol Cell：揭秘瘦素与受体相互作用的分子机制

近日，来自密歇根大学的研究者通过研究揭示了重要的代谢和体重调节子激素-瘦素，是如何与大脑关键受体相互作用的。相关研究成果刊登于10月11日的国际杂志Molecular Cell上。

瘦素（Leptin）是一种脂肪组织分泌的激素，自从其1995年被发现后，研究者们重点研究其在肥胖和II型糖尿病中的作用模式，就像胰岛素一样，瘦素也构成了部分的调控网络来控制机体的能量摄入和代谢。

尽管瘦素耐药性背后存在很多原因的解释，可是某些原因主要集中在大脑瘦素受体的功能障碍。密歇根大学医学院的研究者Georgios Skiniotis使用电子显微镜首次获得了瘦素和其受体相互作用的图谱，这或许为治疗肥胖和其它代谢疾病提供思路，但是目前其作用的信号复合体的结构并不清楚。

研究者表示，受体的两条臂通过结合瘦素变得稳固，这就可以通过给Janus激酶发信号进行作用。抑制Janus酶可以导致类似于风湿性关节炎等疾病的症状出现。

【6】Cell：果蝇中发现类似瘦素的营养传感器

一项最新发表在9月28的Cell杂志上的研究证实果蝇体内也存在着的一个关键性代谢激素，而以往认为代谢激素是脊椎动物所特有的。瘦素是一种营养传感器，能调节能量的摄入和输出，并最终控制食欲。因此在分子水平上，瘦素是研究人员研究肥胖症和糖尿病的关注重点。到现在为止，复杂的哺乳类动物如小鼠是研究这一关键激素的唯一动物模式。

论文第一作者、哈佛医学院发育生物学教授Akhila Rajan说：瘦素是非常复杂的，这些激素，因为他们获得更多和更复杂的功能发展。在飞，我们所看到的瘦素在其最有可能的原始形式。

为了生物体在不同条件下正常工作，其器官系统必须保持在一个稳定的状态，即“平衡”状态。协调食物摄入量和营养的储备来保持能量平衡是一个关键的稳态机制。瘦素调控生物体脂肪的储存和热量的摄入量来调节能量平衡。

【7】Nat.Med：美发现瘦素作用机制

能与肥胖相抗衡的有效手段少之又少，而鉴别潜在的治疗靶点需要对控制能量平衡的机制有一个深刻的认识。近日，美国密歇根大学和洛克菲勒大学的研究人员发现，瘦素可通过下丘脑中表达一氧化氮合成酶-1（NOS1，nitric oxide synthase 1）的神经元发挥其控制能量平衡的作用。

瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素，大脑中的多种神经元可表达瘦素受体，可表达NOS1的神经元占所有有瘦素受体的神经元的20%。若将表达NOS1的神经元的瘦素受体敲除，小鼠就会食欲过盛、肥胖，且能量消耗降低，合并发生高血糖症。而这些敲除NOS1的神经元的分泌功能只受到轻微影响。

【8】Cell Metablism：肥胖机制新发现

近些年来，科学家们指出，瘦素耐受可能是引起肥胖的一个因素。然而，由辛辛那提大学代谢疾病研究所的科研人员领导的一项研究发现，瘦素不是引起肥胖的罪魁祸首。

"恢复瘦素的功能不能有效地降低肥胖，因为瘦素的功能在肥胖时是正常的，而不是受损的，"执导这项研究的助理教授Diego Perez-Tilve博士说。"饮食引起的肥胖小鼠保持了内源性的瘦素功能，"发表在5月14日的Cell Metabolism杂志上。

瘦素是一种激素，它在控制食欲和体重方面起作用。Perez-Tilve说，当我们吃饱时，瘦素就会产生，并发送信号给大脑，现在能力充足了，请减少进食。

从1994年起，当科学家们发现，一种特殊品系的肥胖小鼠不能产生瘦素时，瘦素就成了人们感兴趣的一种激素。

【9】瘦素抵抗或可预防糖尿病患者罹患严重肺部疾病

近日，据芝加哥大学的研究者发现，一种抵抗瘦素的蛋白质在新陈代谢和食欲调节中起着关键作用，或可有助于防止II型糖尿病患者急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和急性肺损伤（ALI）的进展。研究表明糖尿病患者的一个共同的特征，即瘦素抵抗可能有助于防止ALI和ARDS进展中僵化和纤维组织的形成。该研究结果在线发表，先于美国胸腔学会的印刷版《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》。

西北大学范伯格医学院肺科和危重病急救医学副教授G？khan M. Mutlu医学博士说，先前有人推测糖尿病的标志性特点高血糖是这些患者出现ARDS低水平的原因。不过，随后的研究表明高血糖能够加剧炎症和使肺损伤恶化。然而，我们的研究结果为这一假设即瘦素抵抗保护糖尿病患者对抗ARDS起着关键作用提供了支持。

以往的研究表明糖尿病患者的ALI患病率比非糖尿病患者低50%。而且罹患ALI的糖尿病患者的死亡率也要比非糖尿病患者低。

【10】PNAS：瘦素可用于治疗1型糖尿病

瘦素可能为1型糖尿病患者提供比目前标准的胰岛素注射疗法更加优秀的治疗选项。

Roger Unger及其同事报告说，与胰岛素相比，用瘦素治疗糖尿病小鼠提供了相同或改善的疾病管理，同时减少了这种动物的身体脂肪、胆固醇以及冠状动脉疾病的风险因素。这组科学家发现，非肥胖的糖尿病小鼠用瘦素或胰岛素治疗后表现出了类似的血糖水平和疾病康复，但是与仅用胰岛素治疗的小鼠相比，仅用瘦素或与胰岛素联用治疗的小鼠表现出了血糖波动、身体脂肪形成和胆固醇水平的显著减少。

【11】JAMA：体内瘦素（leptin）水平与阿兹海默病发病风险相关

据12月16日刊JAMA上的一则研究披露，具有较高leptin（瘦素）水平的人，其罹患阿兹海默病及痴呆症的相关风险可能会降低。瘦素是由脂肪细胞产生的一种蛋白质激素，它与食欲的调控有关。

以往的研究显示，体重超标及中年肥胖症与一般人群中的较差的认知功能以及发生痴呆症的风险增加有关。还有证据显示，leptin可作用于丘脑（这是脑中的一个控制体温、饥饿和口渴感觉的区域）之外的脑部而发挥其额外的功能。

Framingham Heart Study， Framingham， Mass.的Wolfgang Lieb， M.D.及其同僚对血浆leptin浓度测定与痴呆症和阿兹海默病（AD）的发病率之间的关系进行了检验。在这个研究中，研究人员对没有痴呆症的785人进行了血浆leptin浓度的测定（他们的平均年龄为79岁；62%为女性）。

【12】Cell Metabolism：发现瘦素蛋白减重原理

瘦素蛋白是一类抑制食欲的激素，曾经被作为战胜肥胖难题的解决方法而受到追捧，但瘦素蛋白在肥胖的人体内会失效。日前，美国哈佛医学院的科学家称，他们揭开了瘦素蛋白战胜肥胖的“秘密”，可能会重新点燃使用瘦素蛋白减肥的希望之火，该研究发表在近日出版的《细胞—代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

1995年，瘦素蛋白首先在一只胖老鼠的脂肪细胞中被发现，它的功能是告诉大脑饱胀感，因此可抑制食欲，达到减重的效果。波士顿儿童医院和哈佛医学院的马特·奥兹坎说，大多数肥胖的人都会对瘦素蛋白产生排斥，在此过程中，大脑不再对激素发出的停止饮食的信号作出反应。

奥兹坎团队发现，肥胖老鼠的大脑细胞在内质网上增加了压力（内质网是一个蛋白质聚合的细胞结构）。因为肥胖，内质网的结构被颠覆，停止工作，开始阻止前来的化学信号。这证明，压力会阻止瘦素蛋白的应答。

【13】Cell Metabolism：瘦素调节肝脏处脂肪积累

来自美国和日本的一组科学家发表文章称，脂肪特异性蛋白27（fat-specific protein 27，Fsp27）在缺乏瘦素的肝脏中是PPARγ的直接目标基因，并且能提高肝脏甘油三酯（hepatic triglyceride）的水平。FSP27属于CIDE家族的一种，目前在CIDE家族中，已经发现3个人类CIDE蛋白：CIDE A、CIDE B、CIDE 3，以及3个鼠CIDE蛋白：CIDE A、CIDE B、FSP27，它们都含有一种CIDE-N域。

最近有报导表示，FSP27是一种脂肪液滴结合蛋白，并且会促进脂肪细胞（adipocyte）中脂类物质的堆积。在缺乏瘦素的ob/ob细胞中，FSP27基因会得到很高水平的表达，而相反，在缺少PPARγ的ob/ob肝脏组织中，该基因的表达程度变得相当低。在试管以及活体实验条件下，腺病毒（adenovirus）会使肝细胞（hepatocyte）中FSP27强迫表达，并最终增加甘油三酯的含量。在实验中科学家发现，相比较感染了腺病毒的肝脏而言，去除腺病毒FSP27表达影响的肝脏中甘油三酯的聚集程度较低。因此科学家们认为，对于PPARγ导致的脂肪肝形成，FSP27是一种直接调节因子。

【14】PNAS：揭示瘦素调控能量代谢平衡机制

美国《国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所刘勇研究组和美国德州大学达拉斯西南医学中心的合作研究结果，揭示了瘦素受体介导的不同信号机制在能量平衡与葡萄糖代谢中的生理学调控功能。

全球处于流行之势的肥胖症是引发Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的重要高危因子，而人们对营养过剩通过怎样的生理学机制导致肥胖发生却所知甚微。脂肪组织分泌的细胞因子－瘦素（Leptin），通过作用于中枢神经下丘脑（Hypothalamus）中特定神经元上的瘦素受体（Ob-Rb）激活下游不同的信号通路，在能量与糖脂代谢平衡中起着至关重要的功能。瘦素抵抗（Leptin resistance－表现为瘦素信号转导能力的衰损）与肥胖症、糖尿病密切相关，但在生理学水平上对瘦素受体传导的信号机制仍旧缺乏全面的认知。因此，瘦素抵抗发生的病理学基础成为营养与代谢研究领域一个悬而未决的重要问题。

【15】Science：瘦素的新角色

就像肚子咕咕直叫一样，大脑确实能告诉我们该吃多少东西。它从脂肪细胞释放的激素--"瘦素"那里获得部分信息。这种激素已经引起了肥胖研究者们强烈的敬畏之感。他们对瘦素的敬畏感甚至应该更强烈：近日《科学》杂志上的两项研究表明，激素能够重新排列大脑调节食欲的部位的神经连接。这些结果为阐明新陈代谢在肥胖状态下产生故障的机理带来了新的希望。

目前，每年有大约40万美国人死于肥胖，仅次于烟草。研究人员希望准确地了解身体是如何调节自身重量的，以便预防和治疗肥胖。肥胖研究人员已经了解到，脂肪细胞向血液中释放瘦素，瘦素可抵达下丘脑--一个位于脑底部的结构，能够调节取食和其他基本功能。瘦素能改变不同时间下丘脑的神经元活动，从而降低食欲。不过，耶鲁大学和洛克菲勒大学的神经内分泌学家Tamas Horvath、Jeffrey Friedman及其同事推测，瘦素可能对神经元具有更长久的影响效果。

为了弄清这一点，他们研究了体内缺少瘦素的变异小鼠--这些小鼠的肥胖程度可达到正常小鼠的5倍，给它们注射瘦素。两天后，研究人员检查了弓形核（下丘脑协助调解体重的部位）中刺激食欲和抑制食欲的神经元。对肥胖小鼠来说，单独一剂瘦素能使通常情况下刺激食欲的神经元突触减少85%，而使抑制食欲的神经元突触增加1倍。总而言之，瘦素能重新排列神经元连接，从而降低食欲。它也能重新连接刺激-抑制神经元，提高它们的活性。

【16】Neurotez公司血清瘦素（Leptin）获美国专利

Neurotez公司宣布，血清瘦素（Leptin）获美国专利，专利涵盖Leptin用于阿尔茨海默氏症（AD）的治疗及通过调节大脑中淀粉样多肽的积累来改善认知功能的恢复。

专利签发的同时，Neurotez公司也完成了重组Leptin的GMP生产及用于研究性新药申请（IND）支持性研究的准备。

临床前体内外实验数据、介入性研究、人类流行病学研究表明，Leptin可能是治疗阿尔茨海默氏症有前途的药物。

Neurotez总裁兼CEO Nikolaos Tezapsidis说："我们这种药物的独特之处在于，能够替代一种内源性的多潜能激素，而且数据表明，该药物能够改善认知，缓解AD病理学。"

【17】盐野义向MHLW提交重组人瘦素（metreleptin）新药申请

日本盐野义（Shionogi）制药公司宣布，已向日本卫生劳动福利部（MHLW）提交了重组人瘦素（leptin，通用名：metreleptin）的新药申请（NDA），用于脂肪代谢障碍（Lipodystrophy）的治疗。

Metreleptin由盐野义从Amylin制药公司处授权获得。Amylin目前是百时美施贵宝的收购目标（Bristol-Myers Squibb）。

脂肪代谢障碍是一种罕见、危及生命的疾病，其特点是缺乏正常代谢功能所需的脂肪组织，同时与诸如严重糖尿病、高甘油三脂血症、脂肪肝等代谢异常疾病高度相关。目前无有效的治疗药物。

瘦素（Leptin）是由脂肪组织分泌的一种激素，触发下丘脑抑制食欲。目前已知leptin也能够改善胰岛素抗性、糖代谢及脂代谢。