房颤相关卒中：临床谜题，一一破解

　　近期，美国一项研究对世界卫生组织192个成员国的缺血性心脏病（IHD）和卒中数据进行了分析，结果显示，在发展中国家，卒中致死、致残率已高于IHD，中国卒中较IHD死亡率高11.9%，名列第二 [Circulation 2011,124(3):314]。然而，卒中防治是否仅是压在神经内科医生身上的重担？从病因角度进行分析，约20%的卒中归因于心房颤动（房颤），心内科医生亦责无旁贷。为此，我们特邀来自心内科和神经内科共4位专家作客医学论坛网演播室，对防治房颤相关卒中的问题进行深入探讨。

　　1背景

　　为何探讨房颤相关卒中？

　　因房颤患者罹患卒中后多就诊于神经内科，故心内科医生对此类患者的临床转归情况及疾病危险性的重视程度不足，北京安贞医院心内科马长生教授如是说。

　　从心内科医生的角度谈及房颤与卒中的关系时，北京阜外心血管病医院心内科方丕华教授讲道，现有资料显示，房颤发生率为1%~4%（70岁以上者为5%~9%），房颤患者的卒中风险较正常人高2~7倍（有瓣膜性疾病者此发生率更高，约为正常人群的17倍）。

　　房颤患者是发生卒中的高危人群，在实际罹患卒中的患者中，由房颤原因所致者又占有多大比例？

　　北京安贞医院神经内科毕齐教授在回答这一问题时指出，从病因上讲，40%~50%的缺血性卒中由动脉粥样硬化引起，大概20%卒中来自心源性原因，其中50%~60%由房颤所致。

　　2特点

　　房颤所致卒中有何特点？

　　较其他原因所致缺血性卒中，心源性卒中有其特殊性，认识这些特点有助于更有针对性地处理临床问题。

　　北京大学第三医院神经内科李小刚教授谈到，心源性卒中起病较迅速，且发病时病情即较重，这就决定了此类患者可能在最短的时间内到达医院。对于心源性卒中患者，只要在溶栓治疗时间窗内到达医院，同样适合接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓治疗。

　　李教授特别强调，心源性栓塞患者自身出血风险较大，如再使用溶栓药物，会进一步加大出血风险，但权衡利弊，总体获益大于风险。

　　常见临床疑问

　　对心源性卒中急性期患者给予溶栓治疗，是否会导致心源性栓子脱落而引发新的栓塞？或出现出血性转化而使病情加重？

　　李小刚教授对此解释道，对于存在附壁血栓的房颤患者，溶栓可使血管再通，但也容易破坏其附壁血栓，使栓子再次发生脱落。来自美国的循证医学证据表明，缺血性卒中亚组分析结果显示，不论是何种病因所致缺血性卒中，患者均可从溶栓治疗中获益。另外，一系列病例报告亦显示，对于心源性栓塞有附壁血栓的患者，进行溶栓治疗后并未出现全身性栓塞事件。能否进行溶栓治疗主要取决于患者发病至就诊的时间而并非栓子的性质，治疗越早溶栓效果越好、出血风险越小。

　　3抗凝治疗

　　人群选择 哪些房颤患者需要抗凝治疗？

　　马长生教授指出，目前主要根据美国CHADS2评分及欧洲CHA2DS2-VASc评分对房颤患者进行危险分层，根据不同卒中风险选择抗凝治疗策略。值得一提的是，以往欧美共同制定房颤管理指南，去年却分道扬镳。在对房颤抗凝治疗方面，欧洲和加拿大较激进，按照欧洲新指南建议，房颤患者抗凝范围将增加 50%（约90%房颤患者须接受抗凝治疗）；而按照美国指南推荐，约60%房颤患者须接受抗凝治疗。国内医生应参考哪个评分来指导临床治疗？专家观点不一，多数专家推荐先用简单的CHADS2评分。然而，无论参照哪个评分，国内临床实践中最大的问题在于华法林应用率太低。

　　马教授指出，据住院患者注册情况推断，目前大城市房颤患者中，使用华法林的比例约为5%~10%，其他地区医院此比例可能更低，全国情况不容乐观，应该不超过5%。

　　李小刚教授指出，从神经科角度讲，房颤相关卒中包括一级和二级预防，其中一级预防主要依靠心内科医生。神经科医生除对房颤患者卒中风险进行分层外，还会对其出血风险进行分层。2010年，欧洲心脏病学会（ESC）房颤治疗指南推荐使用HAS-BLED评分对房颤患者出血风险进行评估，其中部分出血危险因素与卒中相关危险因素相同，临床决策须权衡患者的获益与风险。

　　然而，立足于我国临床实际情况，对于存在风险的治疗方法，临床医生通常会较为保守或谨慎，抗凝治疗的应用现状与指南推荐还有很大差距。

　　房颤抗凝治疗可谓进退两难，而马长生教授特别强调，面对这种两难局面，不应建议患者不接受抗凝药物治疗，正确的做法应是积极给予抗凝治疗的同时对患者加强监测。

　　常见临床疑问

　　欧洲新指南放宽了华法林的适应证，一些风险较小的患者也在建议服用华法林之列，神经内科医生不免有所担心，即如此广泛的使用华法林是否会使临床出血情况增加？

　　马长生教授认为，指南如此推荐是基于对使用华法林的利弊权衡，评分越高的患者卒中风险和出血风险均较高，使用华法林的绝对益处大于风险。另外，我们应立足国内实际情况进行分析，因过分担心其弊端（即出血风险），国内临床实践对华法林的使用还远远不够。

　　方丕华教授表示，在国内现阶段无须担心华法林的使用过于广泛，相反，提高医生对加强抗凝治疗的认识更为关键。

　　不同房颤类型

　　不同类型房颤抗凝有无差异？

　　马长生教授指出，对不同类型房颤进行概念区分对房颤自身治疗（如维持窦性心律等）具有重要意义，但在影响患者卒中风险方面并无区别。阵发性和持续性房颤患者卒中发生风险一致，均较高。对初发房颤患者，无论从抗凝角度还是治疗房颤角度，都可考虑暂时观察，而不必治疗。对于阵发房颤患者，须按照评分对其进行危险分层，给予不同处理。其中对于发作频繁、卒中风险较高患者应考虑给予抗凝治疗。

　　方丕华教授表示赞同并补充道，某些无症状阵发性房颤患者同样具有较高的卒中风险。

　　毕齐教授指出，从神经科医生角度，无论患者是阵发性或永久性房颤，均需给予抗凝治疗。值得注意的是，缺血性卒中是房颤的后果，除抗凝外，对房颤本身的治疗亦非常重要。其中，导管消融术和外科手术等对心脏瓣膜的处理也是预防房颤相关卒中的良策。临床医生不应仅把目光聚焦在华法林等抗凝药物上，治疗房颤的一系列措施同样对卒中预防有益。

　　对已发卒中者如何抗凝？

　　专家一致认为，对因房颤发生卒中的患者，须给予更积极的抗凝治疗。

　　方丕华教授指出，研究显示，与单用阿司匹林或阿司匹林+华法林相比，单用华法林获益风险比较优。如患者有华法林禁忌证，可考虑使用阿司匹林+氯吡格雷。对于合并冠心病接受经皮冠脉介入治疗（PCI）的房颤患者，可能有阿司匹林、氯吡格雷及华法林3种药物联用情况，但出血风险较大。在实践中应权衡患者获益与风险，如患者在使用华法林的过程中仍发生卒中，建议增强抗凝强度，将目标国际标准化比值（INR）适当调高，而不建议加用阿司匹林。

　　李小刚教授表示，理论上讲，对房颤所致卒中患者，华法林抗凝治疗效果最佳，较单纯抗血小板治疗益处更大。然而，考虑到患者住院期间调整INR达标须反复抽血（常引起患者不悦），且较多患者出院后不能定期检测INR水平，服用华法林较为危险，故其所在医院对房颤所致卒中患者较少使用抗凝治疗。有研究显示，对房颤所致卒中，与华法林相比，阿司匹林+氯吡格雷疗效及风险相当。又有研究显示，在风险方面，与单用一种抗血小板药物相比，双重抗血小板治疗在起始用药3个月内出血风险相似，3个月后有所增大，提示使用双重抗血小板药物治疗在3个月内是安全的，3个月后须根据患者情况决定使用哪一种抗血小板药物。

　　卒中急性期能否抗凝？

　　方丕华教授认为，卒中发生后2周内，一般不建议使用抗凝药物。他指出，在卒中急性期（2周内），患者可能因脑组织水肿等因素发生出血性转化，2周后病情相对稳定，出血可能性较小，此时再启用抗凝治疗较为安全。

　　毕齐教授指出，卒中急性期抗凝治疗并非首选，但可在几种情况下使用，即预防下肢静脉血栓形成、来自心源性的栓子及颅内静脉血栓等。一项纳入24项大型随机对照研究的荟萃分析对卒中急性期使用抗凝药物进行了探讨，结果显示，随访末期病死率、致残率未下降，缺血性卒中、肺栓塞、下肢静脉血栓减少等优势被症状性颅内出血所抵消，总死亡率并未下降。因此，中国指南建议，对大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择性地早期进行抗凝治疗（Ⅰ/A）。如患者必须使用抗凝剂，则须严格评价其获益风险的关系。

　　抗凝药物

　　近年来，新型抗凝药的循证医学证据取得较大突破，在未来几年，抗凝治疗可能会有很多变化。然而，鉴于新药价格较高，很多患者可能无法承担相关医疗费用。马长生教授称，在国内很长一段时间内，还是要强调更好地使用华法林，进入到新型抗凝药的时代尚需时日。

　　毕齐教授对RE-LY研究的部分内容发表了自己的观点。RE-LY研究结果显示，达比加群酯110 mg组疗效不劣于华法林，但出血风险显著较低；150 mg组疗效优于110 mg组，而出血风险与华法林相似。毕教授提出，能否考虑对低危患者给予小剂量（110 mg）达比加群酯，对高危患者使用大剂量（150 mg），从而更好地兼顾预防栓塞性疾病和降低出血风险。

　　方丕华教授对此表示赞同，而马长生教授则认为，对需要接受抗凝治疗的房颤患者，应使用大剂量达比加群酯。与小剂量相比，大剂量尽管出血风险稍高，但可进一步减少卒中事件38%左右，可显著改善患者预后。

　　出血如何应对

　　出血后是否应马上停药？

　　对于接受抗凝治疗的房颤患者，发生出血在所难免，临床应如何处理？几位专家的意见不尽相同。

　　李小刚教授指出，如接受抗凝治疗的房颤患者发生大出血（颅内出血和失血性休克等），须立即停用抗凝药，必要时使用维生素K进行对抗，防止出血进一步加重。如患者生命得以挽救，抗凝治疗应非常慎重，可考虑改为抗血小板药物治疗。对于轻型出血的患者（如牙龈出血、皮下瘀斑或鼻出血等），须重新调整INR，如患者INR处于2~3的范围，则须将其目标值下调，或改为阿司匹林+氯吡格雷治疗。

　　毕齐教授指出，2007年美国指南推荐，对使用华法林发生出血的患者，经评估后如须继续华法林治疗，约7~10天后可恢复使用。而对于抗血小板治疗相关出血，目前尚无定论，国内神经科专家认为，停药约3个月后可恢复使用。一位美国专家建议，如因动脉瘤等动脉畸形所致颅内出血，不一定要停用抗血小板药物，即使停药时间也较短；如因动脉粥样硬化所致出血，须停药1周左右。

　　马长生教授认为，对于接受抗凝治疗的房颤患者，如INR为3~5，可停用华法林1次，每天监测INR，如INR值下降，可适当将华法林减量继续服用；如INR为5~19，应停服华法林，加强监测，如有高危出血倾向，须加服一次口服维生素K；INR为20以上，须直接输注全血或凝血酶浓缩物。

　　在临床实践中，医生一遇到患者出血即停用华法林的做法是错误的。严重出血须停药数天，除脑出血等危及生命的出血外，一般出血仅须停用1~2次，最多3次，无须停用7天（停用1周以上须重新调整INR水平），将药物适当减量即可，如由3 mg变为2 mg。

　　方丕华教授指出，人体内的纤溶系统和凝血系统是对立统一的，当患者服用抗凝药物后，人体内的凝血系统会发生相应变化与之建立新的平衡。如突然停用抗凝药物，人体内的凝血系统会处于相对强势的状态，INR波动或服药不规律对患者最为危险。

　　经仔细调整后，患者服用一定量华法林可将INR控制得较为平稳。如在某一段时间内，患者的INR忽然发生波动，应以寻找其原因（如服用抗生素等药物或食物等）为主，而不应贸然减少华法林的剂量。

　　须注意的是，医生应告知患者检测INR的注意事项。如每次检测条件要尽可能固定（如空腹或饭后），固定时间进行检查，检查前一晚注意饮食，只有这样测得的INR对指导医生调整华法林的剂量才有参考价值。

　　能否将抗凝改为抗血小板药物治疗？

　　马长生教授认为，目前临床对房颤的抗血小板药物治疗使用存在偏差。实际上，阿司匹林对预防房颤相关卒中并无显著疗效。20年前研究证据显示，阿司匹林可减少卒中22%，推荐对房颤发生卒中患者如不使用华法林，须使用阿司匹林。然而，当时的研究对象平均为70岁，这些患者大多（70%~80%）本身就有阿司匹林独立的适应证，通过减少动脉系统卒中而减少了卒中发生，而并非房颤相关卒中。房颤患者是否服用阿司匹林取决于是否存在其适应证，而与房颤无关。

　　4其他措施

　　导管消融术

　　马长生教授指出，导管消融术的开展是近年来房颤领域重要进步之一，该技术可将80%的房颤治愈，使其不再发作，但该技术操作较为复杂，多数患者须2次操作。

　　虽然目前循证医学证据的级别尚不够强，指南尚未进行修改，但目前现有研究几乎均支持导管消融治疗可减少房颤相关卒中发生，改善患者预后。研究显示，对于导管消融术后的房颤患者（包括仍偶有发作者），与不服用华法林相比，服用华法林的患者预后更差。究其原因，无房颤即无卒中，而服用华法林就有出血风险，故大样本观察性研究结果提示，不服药者预后更佳。

　　就应用前景来讲，如通过完善的监测手段，证实导管消融术可将房颤彻底治愈，则导管消融术可能更彻底地替代华法林。

　　目前指南推荐，导管消融术后房颤患者如有华法林抗凝治疗的适应证，仍应继续服药，但在临床实践中，很多医院在导管消融术成功后就不再给患者处方华法林了。

　　方丕华教授指出，导管消融治疗主要对阵发性房颤、持续时间较短的持续性房颤、无器质性心脏病的患者有较好的治疗效果，并不能完全替代抗凝治疗。另外，导管消融技术存在学习曲线，国内一些中心开展较晚、操作例数较少，临床治疗效果可能受到一定影响。鉴于此，更应对患者加强监测，不要轻易停用抗凝药物。

　　左心耳封堵术

　　至于左心耳封堵，马长生教授指出，研究结果显示，左心耳封堵术后房颤患者的卒中发生率较华法林组无明显差异（不劣于华法林），后续研究加大样本量后，其结果优于华法林。虽然FDA尚未批准其临床适应证，但该技术应用前景较好。