Neurology：评估遗传代理神经发育语言表型与原发性进行性失语症风险之间的关系 

原发性进行性失语症是一种神经系统退行性综合症，表现为语言功能逐渐衰退。PPA 有3个主要的子类型: 逻辑开放型、语义型和语法型。观察性研究表明，语言相关的神经发育表型与 PPA 风险增加有关。近日，一项发表在Neurology上的研究试图通过孟德尔随机化(MR)方法来评估这种关系，这可能提示潜在的因果关系。

方法: 以阅读障碍(42个)、发育性言语障碍(29个)和左撇子(41个)相关的全基因组显著单核苷酸多态性(SNPs)作为暴露的遗传替代指标。18/41左撇子的 SNPs 与结构不对称性有关大脑皮层。GWAS 总结统计数据来自公开可用的语义数据库(308例/616对照)和语法 PPA (269例/538对照)。对数开放性 PPA (324例/3444对照)通过“临床诊断的具有显著语言障碍的阿尔茨海默病”的标题代理近似。采用反加权方差 MR 作为主要分析方法，检验暴露与结果之间的关系。灵敏度分析完成，以检验结果的稳健性。

结果: 阅读障碍、发育性言语障碍和左撇子与任何 PPA 亚型无关(P > 0.05)。左撇子皮层不对称性的遗传代理与语法 PPA 显著相关(β = 4.3，P = 0.007) ，而与其他 PPA 亚型无相关性。这种联系是由微管相关基因驱动的，主要是由一种与 MAPT 基因完全连锁不平衡的变异体驱动的。敏感性分析总体上与主要分析一致。

讨论：该研究结果不支持阅读困难、发育性言语障碍或利手与任何PPA亚型之间的因果联系。该研究数据表明，皮质不对称基因和无语法PPA之间存在复杂的关联。左撇子是否有必要增加与左撇子的关联仍有待确定，但鉴于左撇子和PPA之间没有关联，这种可能性不大。由于缺乏合适的遗传替代物，大脑不对称的遗传替代物(不考虑惯用手)没有作为暴露测试。此外，与无核PPA相关的皮质不对称相关的基因与微管相关蛋白(TUBA1B、Tubb和MAPT)有关，这与该PPA变体中tau相关的神经变性的关联是一致的。

文献来源：Nassan M, Piras IS, Rogalski E, Geula C, Mesulam MM, Huentelman M. Evaluating the Association Between Genetically Proxied Neurodevelopmental Language Phenotypes and the Risk for Primary Progressive Aphasia [published online ahead of print, 2023 Mar 8]. Neurology. 2023;10.1212/WNL.0000000000207136. doi:10.1212/WNL.0000000000207136