Nature Aging：发现治疗阿尔茨海默病的潜在新目标

与淀粉样斑块一样，遗传变异体APOE4长期以来一直与阿尔茨海默病(AD)有关，它的载脂蛋白E变异是AD发病的最强遗传危险因素，人们对该基因在疾病过程中的作用仍然知之甚少。

发表在Nature Aging上的一项新研究，揭示了该基因如何运行导致阿尔茨海默病的一连串病理变化，还提出了一个新的治疗目标，可能会帮助携带APOE4基因的人在疾病的早期和晚期阶段。南加州大学凯克医学院的研究人员发现，APOE4与一种炎症蛋白的激活有关，这种蛋白会导致保护大脑的血脑屏障破裂。

这项研究建立在南加州大学最近的一项研究之上，研究显示APOE4引发了人类血脑屏障的泄漏，使有毒物质从血流中进入大脑，损害脑细胞并破坏认知功能。无论患者的大脑是否显示出淀粉样β的迹象，这一过程都会造成患者的记忆问题，淀粉样β是一种粘性斑块肽，被认为是AD的标志。

最新的研究结果还提出了一种新的潜在治疗方法，以减缓或预防与APOE4基因患者的阿尔茨海默病相关的认知能力下降，而与淀粉样β病理学无关。

研究人员正在进一步关注血管中的治疗目标，这些目标可以为阿尔茨海默病患者带来创新的治疗方法，包括疾病的早期和晚期阶段。研究人员在小鼠模型中的发现可能对治疗存在晚期淀粉样β病理的疾病特别有希望。

老年人血脑屏障破坏ApoE 4和ApoE 4;

APOE4已被证明通过损害周细胞加速了血脑屏障的破坏，周细胞是加强和保护脑毛细血管的一层细胞，构成了血脑屏障。这种破坏还与具有APOE4基因的阿尔茨海默病患者脑血管中较高水平的环孢素A（一种促炎症蛋白）有关。

在这项研究中，南加州大学的研究人员专注于APOE4基因小鼠和APOE3基因小鼠的嗜环蛋白A，APOE4基因小鼠患阿尔茨海默病的风险很高。嗜环蛋白A存在于周细胞中，控制血管在维持血脑屏障完整性方面的强度。在APOE4小鼠中，研究人员发现嗜环蛋白酶A导致一种降解血脑屏障中血管的酶--基质金属蛋白酶9（MMP9）--变得活跃。这在APOE3基因的小鼠身上没有发生。

老年人周细胞嗜环蛋白A和基质金属蛋白酶-9水平升高ApoE 4和ApoE 4

研究人员随后尝试用一种已知的抑制环孢素A的抑制剂治疗APOE4小鼠。该抑制剂不仅改善了APOE4小鼠血脑屏障的完整性，而且还防止了神经元进一步丧失和行为缺陷的发展。研究人员观察到，用该抑制剂治疗的APOE4小鼠在日常活动中没有表现出行为障碍。这表明，针对这一途径的治疗可能也有可能减缓拥有APOE4基因的阿尔茨海默病患者的血管和神经退行性疾病的进展。

进一步研究专注于血脑屏障修复和血管强度的干预措施，独立于淀粉样病理学，APOE4与淀粉样蛋白-β无关，通过周细胞中的亲环素A途径，加速阿尔茨海默病小鼠的晚期血脑屏障断裂和神经变性，对AD的血管和神经退行性疾病的发病和治疗有一定的意义，对减缓或阻止晚期AD的神经变性和认知能力下降非常具有潜力。"

文章参考：Axel Montagne, Angeliki M. Nikolakopoulou, Mikko T. Huuskonen, Abhay P. Sagare, Erica J. Lawson, Divna Lazic, Sanket V. Rege, Alexandra Grond, Edward Zuniga, Samuel R. Barnes, Jacob Prince, Meghana Sagare, Ching-Ju Hsu, Mary J. LaDu, Russell E. Jacobs, Berislav V. Zlokovic. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nature Aging, 2021; 1 (6): 506 DOI: 10.1038/s43587-021-00073-z