Cell：北京大学高宁/李宁宁揭示血红细胞膜骨架系统的关键结构

基于血影蛋白（ spectrin）的膜骨架是后生动物细胞脂膜下普遍存在的膜相关的二维细胞骨架。骨架蛋白的突变会损害细胞膜的机械强度和功能，导致不同类型的人类疾病。

2023年4月11日，北京大学高宁及李宁宁共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural basis of membrane skeleton organization in red blood cells”的研究论文，该研究揭示了血红细胞膜骨架组织的结构基础。该研究报道了天然血影蛋白-肌动蛋白连接复合物(来自猪红细胞)（一种特化的短F-肌动蛋白，作为膜骨架的中心组织单位）的冷冻电镜结构。

当α-/β-adducin异质四聚体结合到F-肌动蛋白的倒刺端作为一个柔性帽时，tropomodulin（原肌球调节蛋白）和SH3BGRL2一起在尖端形成一个绝对帽。连接复合物通过dematin中间层的环状结构与原肌球蛋白（tropomyosin）在其整个长度上的周期性相互作用而加强。这项工作为理解膜骨架的组装和动力学提供了一个结构框架，并为其他F-肌动蛋白系统中各种无处不在的F-肌动蛋白结合因子的机制提供了见解。

基于血影蛋白的膜骨架是一种平行于细胞膜下方的丝状网络，广泛存在于后生动物的不同细胞类型中。典型的细胞骨架是由丝状肌动蛋白(F-肌动蛋白)组成的三维网络，而膜骨架是由血影蛋白纤维组成的专门的二维网络。膜骨架首先在红细胞中被发现。在神经元中也有很好的研究，在轴突起始节段和Ranvier节点的形成中起关键作用，这对动作电位的起始和快速传播很重要。它为细胞膜提供机械支撑，并介导细胞骨架组件与细胞膜之间的通信。膜骨架还通过系结膜蛋白，控制膜蛋白的聚类和分布，调节细胞对各种信号的反应。

在哺乳动物红细胞中，膜骨架的基本组织单位是每个晶格点上的短F-actin，它作为枢纽连接邻近晶格点的血影蛋白纤维。这种基于肌动蛋白的血影蛋白对接复合物被命名为血影蛋白-肌动蛋白连接复合物。红细胞中连接复合物的组成部分包含几种普遍存在的F-肌动蛋白结合蛋白，包括原肌球蛋白(TM)和原肌球调节蛋白(Tmod)，以及一些连接特异性蛋白，如adducin、蛋白4.1 (P4.1)和dematin。这些因素共同作用，增强连接复合物的稳定性，并加强肌动蛋白-血影蛋白的相互作用。

机理模式图（图源自Cell ）

骨骼成分如血影蛋白、锚蛋白（ankyrin）、P4.1和band3的缺乏或突变是导致各种遗传性红细胞膜疾病的原因。锚蛋白B功能缺失突变与遗传性心律失常有关，称为锚定蛋白B综合征。adducin的一些突变与高血压有关，这可能是由于adducin在肾小管上皮细胞中的功能障碍。除循环系统外，β-III spectrin突变可引起遗传性进行性神经退行性疾病，即5型脊髓小脑共济失调。

迄今为止，连接复合体的精细结构仍然缺失，高分辨率的结构信息仅为个别结构域或某些因子截断形式的部分配合物。这种知识差距限制了人们对这些骨架蛋白在红细胞和神经元功能中的确切作用的理解。在该研究中，作者报道了从猪红细胞中分离的血影蛋白-肌动蛋白连接复合物的冷冻电镜分析。该研究数据揭示了连接复合体和膜骨架组织的一般原理，并为理解膜骨架的功能和动力学提供了一个框架。

北京大学生命科学学院高宁教授和李宁宁副研究员为本文的共同通讯作者，李宁宁和北京大学前沿交叉学科研究院博士研究生陈思伊（昌平实验室研究生项目）为本文的共同第一作者。清华大学生命科学学院张强锋教授和课题组博士后徐魁、北京生命科学研究所董梦秋研究员和课题组博士生何梦婷也参与了这项工作。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00278-7