【BCJ】我们从TP53突变AML中学到了什么？

TP53突变AML

TP53 是一种抑癌基因，在人类癌症中经常发生突变，通常与不良预后相关。TP53突变见于约5%-10%的新发急性髓系白血病 (AML) 患者，在老年患者和治疗相关 AML 患者中更常见。尽管最近在分子特征和靶向治疗方面取得了进展，但 TP53 突变 AML 仍存在巨大的治疗挑战。目前的治疗策略包括常规化疗、去甲基化药物和基于维奈克拉的治疗，在 TP53 突变 AML 中疗效有限，缓解率低，总生存期差。异基因造血干细胞移植是一种可能治愈的选择，但其在 TP53 突变 AML 中的疗效还取决于移植时的合并症和疾病状态。包括免疫疗法的新型治疗方式在早期研究中确实显示出了希望，但在随机对照试验中并未转化为有效疗法。

《Blood Cancer Journal》近日发表综述，全面概述了 AML 中的 TP53 突变、基于等位基因负荷的结局、临床意义、治疗挑战和改善长期预后的策略。

前言

TP53 基因也称为基因组守护者，是位于染色体17p13.1上的肿瘤抑制基因，是人类肿瘤中最常见的突变基因，它编码393个氨基酸的磷蛋白 (p53)，p53是细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡和代谢途径的关键转录因子。TP53突变在实体瘤中更常见，在急性髓系白血病 (AML) 中约为10%-15%；此外据报道，TP53突变见于5%-10%的de novo AML 患者，在治疗相关AML(t-AML)、成人纯红细胞白血病患者和复杂核型病例中更常见。

通过二代测序等技术整合分子遗传学分析已经改变了肿瘤的分类和预测。鉴于其独特的特点和结局，根据欧洲白血病网 (ELN) 和国际共识分类 (ICC)，TP53 突变 AML 现分类为与其他 AML 亚型不同的独立亚型。TP53突变 AML预后较差，常规治疗下疗效不佳，异基因造血干细胞移植只能在10-15%的适合移植患者中获得长期缓解，目前正在寻求治疗 TP53 突变 AML 的特性化策略。

TP53和肿瘤形成

TP53 通常无活性，翻译后修饰（如连续泛素化）引起后续降解，使非应激细胞维持低水平的WT-p53。当在细胞应激下被激活时，p53作为150多个靶基因的转录激活因子，控制细胞机制，包括细胞周期停滞、DNA损伤修复、衰老和凋亡 (图1)。p53可结合p21/WAF和Bcl-XL等基因并介导细胞周期阻滞和凋亡。

TP53 是控制正常造血干细胞自我更新和增殖的关键，TP53的破坏可导致多能干细胞的过度生成，导致白血病发生。TP53突变导致 p53 改变、p53无功能，也可对残留的 WT-p53 产生显性负性影响。其中相当比例 (70-80%) 的突变是外显子5～8编码的错义替换，引起氨基酸改变，其余则是截断性改变。TP53的三个主要功能区包括氨基末端区域、位于中心的 DNA 结合结构域和寡聚化结构域。DNA结合结构域的突变导致 p53 功能失活，无法反式激活靶基因，从而导致功能丧失（loss-of-function）变体。寡聚化结构域的突变最终导致四聚体化和抑癌功能丧失。但令人惊讶的是，氨基端区域突变可激活了 p47 蛋白，导致细胞对疗法更敏感，从而提高生存率。通常来说，突变型 p53 可赋予功能获得（gain-of-function）特性，增强转移并增加肿瘤细胞的耐药性和存活；这是通过改变和抑制细胞周期停滞所必需的抑癌基因和转录因子（如 p63 和p73）来实现的。p53负调控因子 MDM2 和 MDM4 的过表达也是突变机制。

TP53突变等位基因负荷和结局

TP53 等位基因状态、共同发生的体细胞突变和在克隆层级中的位置导致 TP53 突变髓系恶性肿瘤的遗传异质性。在单等位基因 TP53 突变中，WT等位基因保留，而在双等位基因突变中，第二个 TP53 等位基因通过点突变、杂合性缺失 (LOH) 或拷贝中性 LOH(cnLOH) 等机制失活。双等位基因 TP53 突变与复杂核型、原始细胞计数较高和更高的白血病转化相关。ICC将TP53突变髓系肿瘤分为三类：多打击骨髓增生异常综合征（MDS；骨髓和血液原始细胞0%-9%）、MDS/AML（骨髓和血液原始10–19%）和AML（骨髓或血液原始细胞≥20%），不考虑等位基因缺失，且总体预后不佳。多打击状态定义为存在≥2种不同的 TP53 突变（每个突变的变异等位基因频率 [VAF]≥10%）或单个TP53突变伴：1)在细胞遗传学分析中明显涉及17p13.1的TP53位点的缺失相关；2) VAF≥50%；或3)17p TP53位点的cnLOH。在没有全面拷贝数分析的情况下，存在复杂核型认为等同于多打击。而单打击定义为一个TP53突变、VAF≥10%至<50%、在17p13.1位点无LOH或cnLOH。

较低危 MDS 中多打击较单打击 TP53 突变预后较差，但高危 MDS 和 AML 中的 TP53 突变多打击和单打击之间临床预后的差异尚不明确且有争议。此外，最近出版的WHO-5和ICC之间在术语、双等位基因丢失的定义和预后意义方面缺乏共识。WHO-5定义为单一的双等位基因TP53 MDS，无论原始细胞百分比（0-19%）如何，预后较差；单等位基因 MDS预后良好，与 TP53 野生型 MDS 相似，被排除在 TP53 突变 MDS 之外。该分类主要由 Bernard 等人的界标分析所驱动，纳入3324例 TP53 突变和等位基因不平衡的MDS 患者；在1/3的 TP53 突变 MDS 患者中检测到单等位基因丢失，在2/3的 MDS 患者中检测到双等位基因改变。该研究证实 TP53 双等位基因缺失是死亡率和白血病转化的预测因子，且与修订的国际预后评分系统 (IPSS-R) 无关；而单等位基因丢失具有与 TP53-WT 相似的结局和治疗反应。Grob等研究了2200例 TP53 突变 AML 或 MDS 伴原始细胞增多 (MDS-EB) 患者，使用二代测序进行强化化疗，发现 TP53 突变 AML 患者的2年总生存率 (OS) 为12.8%。与 Bernard 等的研究不同，本研究报告，无论等位基因状态如何，AML和 MDS-EB 之间的 OS 无差异。他们提出，因分子同质性、独特的临床病理学特征和较差预后（不考虑诊断时的原始细胞百分比），应考虑 TP53 突变MDS-EB 和 AML 作为单一亚型。

在原始细胞百分比背景下，髓系肿瘤的TP53

无论原始细胞百分比如何，TP53突变髓系肿瘤 (MN) 均具有侵袭性临床行为且预后不佳。ICC和更新的 ELN 指南认为 TP53 突变 MN 是高危的独立类别。基于TP53突变和特异性特征，ICC和WHO在髓系恶性肿瘤的分类中增加了一个新的MDS亚类。在2017（第4版）WHO分类中，大多数 AML的诊断需要骨髓和/或血液中的原始细胞计数≥20%；而在ICC 和 WHO 2022中进行了变更，基于原始细胞百分比进行 MN 分类。在第5版 WHO 分类中将AML分为2大类：具有定义性遗传异常的AML和由分化定义的AML（以前称为AML-NOS）。除BCR::ABL1型AML或CEBPA突变型AML（前者为避免与慢性髓性白血病重叠）外，已从具有明确遗传异常的AML中去除20%的原始细胞cutoff值。这是基于有证据表明，当存在某些遗传异常时，低原始细胞百分比的AML的临床结局与高原始细胞百分比的AML相当。

相比之下，2022年 ICC 分类现在要求具有复发性基因异常的 AML 的原始细胞cutoff值为10%，但具有BCR::ABL1的 AML 除外，其原始细胞cutoff值仍为20%。对于原始细胞为10%-19%的成人，引入了新的 MDS/AML 类别，消除了修订版第4版 WHO 成人 MDS-EB2 类别。遗传学可能驱动该亚组的管理决策，而非任意的原始细胞计数临界值。在两种分类中，MDS的推荐原始细胞计数阈值均低于10%。根据 2022 ICC 指南，MDS、MDS/AML和AML（均携带 TP53 突变）是单独亚型，定义为原始细胞百分比分别低于10%、10%-19%和20%或以上（低于10%组需要双等位基因丢失）。然而这些疾病表现出整体侵袭性行为，需要新的治疗策略。如果较新的分类更多地依赖于基因组学驱动的预后而不仅仅是原始细胞计数，将促进临床试验设计和刺激研究，最终产生更好的治疗策略。此外，MDS/AML的新分类将为高危 MDS 患者入组 AML 试验创造机会，尤其是 TP53 突变患者。

TP53和治疗相关AML

在ICC中，既往细胞毒性治疗是诊断限定条件，而非疾病亚型的特征定义。区分治疗相关AML（t-AML）与de novo AML的特征包括TP53突变富集、复杂细胞遗传学、5号和7号染色体的异常以及对常规化疗反应不佳，但这些发现也与先前MDS引起的AML相重叠。t-AML中TP53突变的比例为25%-40%，而de novo AML 中为5%-10%。尚不清楚既往细胞毒暴露是否导致白血病发生和 TP53 突变选择性富集。Wong 等在22例 t-AML 患者队列中进行了基因组测序，表明t-AML 和de novo AML 患者之间体细胞单核苷酸变异的总数和细胞毒治疗相关转换（transversion）的比例相当；此外在发生 t-AML/t-MDS 之前，数例 t-AML/t-MDS 患者的 TP53 突变频率较低 (<1.0%)。该研究表明，化疗后不会诱导 TP53 突变，而是较小的 TP53 突变克隆在化疗后优先扩增并导致MN。由于 TP53 活化对于化疗诱导的细胞凋亡至关重要，t-AML中TP53 突变富集可以解释为什么对常规化疗反应不佳。

在 t-MDS 中，TP53突变与进展为 AML 的高风险相关。该组 t-MDS 具有高度化疗难治性，预示着预后不佳，5年 OS 小于2%。Hiwase等评价了 TP53 突变等位基因状态对治疗相关 MN 结局的影响，表明单打击和多打击TP53 MN之间的临床特征、基因组稳定性和共突变模式没有差异，单打击和多打击 t-AML 的疾病潜伏期、血细胞计数、原始细胞百分比、细胞遗传学畸变和 OS 相似。TP53突变伴VAF≥10%为预后较差的预测因子。这些研究证实，无论de novo还是治疗相关MN，TP53突变 MN 的生存率均较低，并强调了治疗相关 TP53 突变 MN 的独特生物学。

TP53突变AML的传统治疗

在历史上，阿糖胞苷联合蒽环类或以大剂量阿糖胞苷为基础的联合治疗通常用作适合强化疗患者的一线治疗；对于不适合患者（即高龄和患有多种合并症的患者），去甲基化药物 (HMA) 单药治疗或与试验用药物联合治疗是主要治疗方法。除少数例外情况外，也可使用相同原则治疗 TP53 突变AML，但由于对传统治疗的原发耐药，预后仍极差。

TP53 突变 AML 的细胞毒诱导化疗一般反应不佳 (28-42%) 且 OS 较短（5-9个月）。然而存在TP53突变并不是放弃治疗的指标，因为如果不进行化疗，疾病进展会更差。历史上，以蒽环类药物为基础的7+3方案（阿糖胞苷给药7天，柔红霉素给药3天）用作适合患者的一线治疗，完全缓解 (CR) 率介于20%-40%。柔红霉素脂质体和阿糖胞苷 (CPX-351) 是一种双药包封制剂，优先以5:1的协同药物比例递送至白血病细胞中，避开正常骨髓细胞，已被美国食品药品监督管理局批准用于继发性 AML和t-AML的诱导治疗，与7+3方案相比中位 OS 显著更长（9.56个月vs 5.95个月）且CR率更高 (47.7% vs 33.3%)，而安全性特征相当。Goldberg等人研究了 CPX-351 在 TP53 突变 AML 中的作用，发现与 WT TP53 AML 相比 CR/ CRi较低(33% vs 66%；P=0.0353)，表明蒽环类药物和阿糖胞苷的脂质体制剂在该疾病中可能不如伴 WT TP53 的继发性 AML 有效。其他研究也报告，CPX-351 在 TP53 突变 AML 中的CR/CRi低于WT TP53 AML。

第二大类药物是HMA，包括阿扎胞苷 (AZA) 和地西他滨，是维奈克拉(VEN) 时代之前不适合诱导治疗的老年患者的首选一线治疗。研究报告了临床前p53缺陷细胞对HMA的敏感性增加。Welch等在116例 TP53 突变MDS/AML患者中开展了一项单中心研究，患者接受地西他滨治疗（每周期治疗10天，28天/周期）后，伴高危细胞遗传学和/或TP53突变 AML 和 MDS 患者中报告了良好的临床缓解和稳健（但不完全）的突变清除；该队列的 OS 与接受地西他滨10天治疗的细胞遗传学中危 AML 患者相似。与之相反，Short等报告，TP53 突变 AML 患者中地西他滨10天与5天治疗的结局相当。虽然关于地西他滨治疗 TP53 突变 AML 的最佳时长（10天vs 5天）存在争议，但在 VEN 获批与 HMA 联合治疗前，基于 HMA 的治疗是高危（包括 TP53 突变）老年 AML 患者的首选治疗。

基于维奈克拉的方案治疗TP53突变AML

维奈克拉(VEN)联合AZA治疗不适合强化诱导治疗的老年AML患者显示出良好疗效，CR/CRi率 (66.4% vs 28.3%) 和中位OS（14.7个月vs 9.6个月）优于 AZA 单药。但该方案治疗TP53突变 AML 的结局不佳，且与 AZA 单药相比，VEN联合AZA 联合未显示生存获益。多项研究报告了在 TP53突变AML中HMA+VEN联合治疗的缓解率改善，但与 HMA 单药相比未转化为改善无复发或OS，可能是由于对 TP53 突变产生耐药而导致早期复发和生存期不佳。

Daver 等最近发表的meta分析，证实在初治 TP53 突变 AML 患者中，与 HMA 单药相比，强化疗 (IC) 和VEN+HMA可改善CR (43% vs 33% vs 13%)，但各组之间的 OS 无显著差异。与之相似，DiNardo等报告，TP53突变AML给予VEN+ DEC/AZA治疗的CR/CRi为47%，中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月，中位OS为7.2个月。该数据表明 CR/CRi 与历史报告值（18%）相比适度改善。梅奥诊所的另一项回顾性分析纳入VEN+HMA治疗的初治 AML 患者，结果显示 TP53 突变患者对治疗产生适应性耐药且 OS 缩短。Pollyea等报告，在细胞遗传学高危和TP53突变初治AML中，与 AZA 单药治疗相比，VEN+AZA可改善复合缓解率，但 DOR 和OS无差异。在 Gangat 等最近的一项研究探索VEN+HMA在新诊断 AML 中的疗效，多打击 TP53 突变的 CR/CRi 低于单打击 TP53 或 WT突变；TP53突变也降低无复发生存期（7.9 vs 19.3个月）和OS（5.9 vs 16.6个月）。

虽然与 HMA 单药相比，基于VEN + HMA的治疗显示缓解率改善，但缓解持续时间似乎较短，因此对这种高危疾病需要可达到长期缓解的更好治疗手段。

TP53 突变AML的免疫治疗

免疫疗法近些年在肿瘤学中获得较高关注。免疫治疗药物依赖于免疫系统检测和消除肿瘤细胞的先天能力，研究者正在探索免疫疗法用于治疗TP53 突变AML。免疫检查点抑制剂、双特异性和双抗原受体靶向抗体、CAR-T细胞治疗和新型靶点（如 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3[TIM-3]抑制剂和干扰素基因刺激剂）是该领域的新型治疗方式 (图2)。

检查点抑制剂包括PD1、PD-L1和CTLA4抑制剂，通过阻断 T 细胞上的抑制性共受体发挥作用。检查点抑制剂联合 HMA 和强化疗已在临床试验中进行评价，呈现一定疗效。在最近的一项 II 期研究中，纳武利尤单抗联合 AZA 用于复发/难治性 (R/R) AML 患者，包括16例 TP53 突变患者。总缓解率 (ORR) 为33%，CR/CRi为22%，中位 OS 为6.3个月；未接受过 HMA 治疗的患者的缓解率高于接受过 HMA 治疗的患者 (ORR 5% vs 22%)；16例 TP53 突变 AML 患者中的3例显示缓解 (ORR 19%)。另一项 II 期研究显示，在37例 R/R AML 患者中，大剂量阿糖胞苷给药后给予帕博利珠单抗是安全的（ORR 46%，CR 38%，中位OS 11.1个月）；该队列中2/5例 (40%) TP53 突变患者达到CR。一项II期研究纳入44例初治高危 MDS/AML 患者（包括8例 TP53 突变 MDS 患者）基于纳武利尤单抗联合伊达比星和阿糖胞苷，CR/CRi率为78%。需要开展前瞻性、随机研究，以评估检查点抑制剂联合治疗时 TP53 突变 AML 患者的结局是否优于单独常规化疗。

Sabatolimab 是一种靶向人 TIM-3 的人源化单克隆抗体，是免疫调节受体蛋白的成员。一项 Ib 期研究在高危 MDS/AML 患者中评价了该药，在携带高危突变（包括TP53）的患者中观察到持久缓解。在高危 MDS 患者中ORR为71.4%，中位 DOR 为21.5个月。同样，在至少携带一个高危突变（TP53、RUNX1或ASXL1）的新诊断AML中，ORR为53.8%，中位 DOR 为12.6个月。STIMULUS-AML-1研究正在进行中，以评价 sabatolimab 联合VEN+AZA治疗新诊断不适合强化疗AML的安全性和疗效。

CD-47 是一种在癌细胞中表达的抗吞噬抗体，可与巨噬细胞上的SIRP α相互作用，帮助其逃避吞噬作用。Magrolimab是一种抗 CD47 抗体，可阻断巨噬细胞上的CD-47-SIRP α相互作用并通过吞噬作用增强肿瘤细胞死亡，在 Ib 期研究中显示出良好的疗效和耐受性。Daver等评价了magrolimab +AZA联合治疗87例初治 AML患者，包括72例 TP53 突变 AML 患者 (82.8%)。TP53突变 AML 患者的CR和 CR/CRi 率分别为31.9%和40.3%，中位 DOR 为7.7个月。14例达到 CR/CRi 且流式 MRD 阴性的TP53 突变患者相对于保持MRD阳性患者的中位 OS 分别为14.5个月和7.5个月，不考虑缓解状态。随后启动了随机研究，纳入TP53 突变 AML 老年/不适合移植患者，以评价magrolimab +AZAvs 研究者选择 的方案(ENHANCE-2) 和AZA + VEN + magrolimab vs AZA + VEN(ENHANCE-3)治疗的的结局。然而由于计划的分析显示，与 TP53 突变 AML 的标准治疗相比无效，最近停止了 AML 的 magrolimab 研究。但ASPEN-02和 ASPEN-05 研究正在评估另一种新一代 CD-47 阻断剂 evorpacept 在 R/R AML 中的作用。表1为 TP53 突变对比 WT TP53 AML患者的前瞻性研究。

双特异性抗体、双特异性T细胞衔接器和双亲和力靶向抗体已用于治疗TP53突变AML。Flotetuzumab是一种CD123 和 CD3 靶向双重活性抗体，通过增强细胞毒性T细胞和AML细胞之间的免疫突触的形成，而不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）通路，已在R/R TP53 突变AML中显示出良好前景（CR 47%，中位OS 10.3个月）。另一个抗 CD123 和 CD3 双特异性抗体 (APVO436-5001) 也在早期临床试验中显示出疗效和安全性。

CAR T 细胞正在成为 B细胞恶性肿瘤的高效疗法，其毒性特征比异基因造血干细胞移植更容易管理，但CAR-T治疗AML由于脱靶效应、骨髓抑制和CAR-T细胞持久性差而进展缓慢。正在实施创新策略，通过靶向白血病特异性抗原、基因编辑和使用异基因供者CAR - T细胞来提高CAR-T细胞在AML中的疗效。靶向CD70和CLL-1抗原（在造血干细胞上表达较少）的CAR-T细胞正在积极探索用于治疗R/R AML。虽然尚无关于CAR - T细胞治疗TP53突变AML的重要数据，但需要在未来的试验中进行探索，以改善这种预后不良疾病的结局。表2列出了正在开展的TP53突变MN的临床试验。

TP53突变AML中正在开展的新型分子靶点的试验

Syk抑制剂

脾酪氨酸激酶 (Syk) 在 AML 中过表达，过度活动与预后不良有关。Entospletinib是一种脾酪氨酸激酶抑制剂，在 Beat AML Master研究中联合地西他滨治疗 TP53 突变或复杂细胞遗传学 AML；联合用药表现出中度活性，研究因无效而中止。

ROS1抑制剂

AML等肿瘤表现出异常的原癌基因1受体酪氨酸激酶表达，可作为抗癌治疗的潜在靶点。目前正在进行一项 I 期研究，评估 ROS 原癌基因1受体酪氨酸激酶抑制剂entrecitinib联合口服地西他滨治疗复发/难治性 TP53 突变AML。

三氧化二砷

作为一种治疗急性早幼粒细胞白血病的强效药物，三氧化二砷也显示出治疗 TP53 突变 AML 的前景。在临床前研究中，三氧化二砷可通过稳定 DNA 结合结构域来挽救突变的p53。一项II期研究正在进行中，以评估三氧化二砷联合地西他滨和阿糖胞苷治疗 TP53 突变AML患者的疗效。

他汀类药物

他汀类药物也在临床前研究中显示可降解错误折叠的 p53 突变蛋白，正在探索用于 AML 的治疗。研究表明，TP53突变的AML 需要甲羟戊酸（mevalonate）通路产生化疗耐药，他汀类药物联合化疗靶向该通路可能有益。其他新疗法（联合或不联合强化疗或HMA）也在研究中，用于治疗TP53突变AML（表2）。

异基因造血干细胞移植在TP53突变AML中的作用

异基因造血干细胞移植 (allo-HCT) 是改善高危AML 长期预后的潜在选择，但TP53突变 AML 接受 allo-HCT 的结果通常次优。可能影响结局的因素包括同时发生的体细胞突变、复杂细胞遗传学、错义 vs 截断 TP53 突变、allo-HCT前的缓解状态、预处理强度和移植后策略。Ciurea等人报告，TP53突变MDS/AML患者在接受allo-HCT时并不都表现出不良结局；根据 HCT 合并症指数 (HCT-CI)、Karnofsky体能状态和移植时疾病状态对患者进行分层，具有以下≥1种风险因素导致生存期不佳：HCT-CI > 4、Karnofsky体能状态≤80%和移植时残留白血病。

欧洲血液和骨髓移植学会 (EBMT) 评价了TP53 突变 AML 患者CR1接受 allo-HCT 的结局，发现并发复杂细胞遗传学或 17p 缺失的患者结局较差，2年无白血病生存率为15%，而无复杂细胞遗传学或 17p 缺失的患者的2年 OS 与保留TP53 功能的患者相当。与之类似，其他研究也表明 TP53 突变 AML 中并发复杂细胞遗传学的预后较差。在202例 TP53 突变 AML 患者队列中，观察到 allo-HSCT 可改善OS（17.6 vs. 9.1个月，P=0.006），且TP53突变VAF≤40%的患者 OS 获益更明显（32.2个月vs. 9.5个月；P=0.01）。

DNA 结合域中的错义突变聚集是 TP53 突变 AML 中最常见的变异，错义和截断变异之间 allo-HSCT 后的临床结局是否存在差异尚不明确。Lindsley等分析了289例接受 allo-HCT 的 TP53 突变 MDS 患者的结局，发现截断 TP53 变异的患者结局较差。TP53变异类型对接受 allo-HCT 的 AML 患者结局的影响尚不明确，需要进一步探索。

一般而言，在 AML 患者中，与减低强度预处理相比，清髓性预处理与更好的无复发生存期相关，但似乎不适用于 TP53 突变AML。在 EBMT 登记组研究和真实世界分析中，均未观察到预处理强度对接受 allo-HCT 的 TP53 突变 AML 患者的结局有显著影响。在当代，一项Ib期研究将VEN加入氟达拉滨和白消安（减低强度预处理）中，用于高危MDS/AML患者的allo-HCT。在入组的22例患者中有12例 (55%) 携带 TP53 突变，结果植入率未降低，移植物抗宿主病的发生率未增加；在14个月随访时50%的患者仍存活。

鉴于高危 AML患者 allo-HCT 后复发的风险相对较高，已经实施了多种维持策略来改善结局。在早期研究取得令人鼓舞的结果后，进一步开展了一项高危 MDS/AML allo-HCT 后 AZA 维持治疗的 III 期、开放标签、随机试验，但该研究未显示 AZA 维持治疗的生存获益。

最近开展了一项 II 期研究，以评估eprenetapopt（小分子 p53 再激活剂）联合 AZA 作为 TP53 突变 MDS/AML 患者 allo-HCT 后维持治疗的疗效和安全性。患者接受最长12个周期的 eprenetapopt 治疗：3.7g第1-4天每日一次静脉给药；AZA 36 mg/m²第1-5天每日一次，静脉给药或皮下给药，4周为一个周期。主要结局为安全性和无复发生存期。33例患者接受治疗（14例AML，19例MDS）。中位随访14.5个月时，中位无复发生存期为12.5个月，中位随访17.0个月时，中位 OS 为20.6个月。联合用药的毒性特征可接受，分别有4例(12%) 和11例 (33%) 患者报告急性和慢性（所有级别）移植物抗宿主反应。eprenetapopt(APR-246) 联合阿扎胞苷治疗 TP53 突变 MDS 和 AML 的 III 期研究未达到其改善完全缓解率的主要终点，治疗组CR为33.3%，而对照组为22.4%(p=0.13)。影响该结局的因素包括 TP53 突变的生物学异质性，可能导致不同患者人群的反应不同。

此外，使用 CR 作为主要终点可能存在局限性，而OS 等其他指标可提供更全面的评价。尽管有的研究样本量很大，但可能没有足够的统计能力来发现有意义的差异。最后，疾病晚期和预后较差的患者可能固有地抵抗治疗，影响缓解率。为了改进未来的试验设计，选择更有意义的终点(如总生存期和无进展生存期)至关重要。根据特定的突变类型对患者进行分层，可以帮助确定最有可能从治疗中受益的患者。应考虑延长随访时间以捕获迟发性反应，并且结合生物标志物可以增强患者选择并提供对耐药机制的见解。解决这些因素可能会提高TP53突变MDS和AML患者未来研究成功的机会。

COMMAND联盟开展了一项真实世界研究，以检查370例TP53突变AML患者的allo-HCT预后预测因素。中位无事件生存期为12.4个月，中位OS为24.5个月。预处理强度或HMA维持对结局没有影响。在多变量分析中，allo-HCT第100天完全缓解和慢性移植物抗宿主的发生对无事件生存期和OS具有有利影响。

一项系统回顾和meta分析评估了在TP53突变AML allo-HCT的结果。该综述表明，与非allo-HCT策略相比，allo-HCT在改善OS方面具有良好影响。虽然不应拒绝对TP53突变的适合移植患者进行allo-HCT，但为了获得更好的长期预后，改进移植前和移植后策略也是必要的。

结论

由于TP53突变AML与复杂核型和对传统和新型疗法耐药性相关，因此在治疗方面具有独特挑战。虽然已经认识到 TP53 相关 MN 是一种独特疾病，应采取不同的管理，但关于如何管理仍未达成共识。已投入大量精力开发靶向CD47/SIRP α和 p53 功能障碍的新型疗法，以解决这一关键缺口；然而这些新型药物在随机试验中未证明有效。对于在最佳缓解进入移植的患者，allo-HCT可提供长期缓解。需要进一步研究工作，继续开发有效的疗法来管理这种预后不良的疾病。此外需使用大型数据库进行分析，以确定 allo-HCT 良好结局的预测因素。

参考文献

Shahzad, M., Amin, M.K., Daver, N.G. et al. What have we learned about TP53-mutated acute myeloid leukemia?. Blood Cancer J. 14, 202 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01186-5