Ann Oncol:β阻滞剂或可使三阴性乳腺癌患者的PFS增加2倍以上？
2017-08-13 wrangx 肿瘤资讯
对Ⅲ期随机ROSE/TRIO-012数据回顾性分析，发现使用β阻滞剂显着改善患者的PFS，且与试验药物雷莫卢单抗及治疗相关高血压无关。因研究选择终点为PFS，小编认为PFS延长与β阻滞剂心脏保护作用联系不大。本研究价值在于，若抗肿瘤治疗出现高血压，可优先考虑β阻滞剂。
对Ⅲ期随机ROSE/TRIO-012数据回顾性分析，发现使用β阻滞剂显着改善患者的PFS，且与试验药物雷莫卢单抗及治疗相关高血压无关。因研究选择终点为PFS，小编认为PFS延长与β阻滞剂心脏保护作用联系不大。本研究价值在于，若抗肿瘤治疗出现高血压，可优先考虑β阻滞剂。
背景
压力是癌症形成众多复杂原因之一，但是压力或应激反应如何影响癌症自然病程还不清楚。
应激反应激活交感神经和下丘脑垂体肾上腺轴，肾上腺素和去甲肾上腺素释放增加，这两种激素促进癌细胞生存、增值和活动性增加。
体外试验β阻滞剂可抑制肿瘤侵犯和扩散转移。回顾性研究显示，在卵巢癌和乳腺癌中，β阻滞剂可提高癌症控制，但鉴于方法学上的限制，不允许开展β阻滞剂抗癌活性的研究。既往ROSE/TRIO-012的报道数据，出现治疗相关高血压的患者，其OS有改善倾向。本研究假设癌症预后的改善与治疗相关高血压无关，而与β阻滞剂使用相关，回顾性分析ROSE/TRIO-012试验数据，探索β阻滞剂与晚期乳腺癌PFS间的关系。
方法
ROSE/TRIO-012试验为双盲、多国、随机Ⅲ期研究。纳入HER2阴性晚期乳腺癌1144例，2：1接受一线多西他赛联合雷莫卢单抗或安慰剂。首要研究终点PFS。回顾性分析意向治疗人群，研究期间接受β阻滞剂治疗（研究期间使用或随机前30天内）。本文比较使用和未使用β阻滞剂患者的PFS、OS、ORR和临床获益率。
结果
1. 使用β阻滞剂患者153例，占13%，其中108例（71%）随机到雷莫卢单抗组。使用和未使用β阻滞剂患者在年龄、ECOG评分和月经状态上均衡。随机前使用β阻滞剂96例，随机后使用β阻滞剂57例。β阻滞剂主要为比索洛尔59例、美托洛尔48例，阿替洛尔28例，心得安13例。β阻滞剂中位治疗时间147天。使用β阻滞剂主要适应症为高血压（70%）、冠状动脉疾病（12%）、心律不齐（10%）和心衰（1%）。
2. 使用和未使用β阻滞剂中位PFS分别为10.3个月和8.3个月（HR0.81，P=0.038，见图1）。根据β阻滞剂使用时间，随机后使用β阻滞剂与未使用的中位PFS分别为15.5个月和8.3个月（HR0.57，P＜0.001＝，见图2。激素受体阳性患者，使用和不使用β阻滞剂PFS无差异（10.1个月对比9.8个月）。相反，三阴性乳腺癌患者，使用β阻滞剂可使PFS增加2倍以上（13.0个月对比5.2个月，HR0.52，P=0.002，见图3）。
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图1：使用和不使用β阻滞剂的PFS曲线
图2：随机后使用与未使用β阻滞剂的PFS曲线
图3：三阴性乳腺癌患者使用和不使用β阻滞剂的PFS曲线
3. 治疗相关高血压和无高血压患者中位PFS9.8个月对比8.4个月（P=0.313）。单因素分析β阻滞剂和激素受体状态与PFS相关（P=0.023 和0.001），治疗相关高血压与PFS无关（P=0.311）。在多因素分析中，β阻滞剂和激素受体状态与PFS相关（P＜0.01和P=0.017＝。雷莫卢单抗使用与β阻滞剂间无相互作用（P=0.637）。是否接受β阻滞剂与OS无关。使用和不使用β阻滞剂ORR分别为39.9%、42.9%；CBR为86.3%、84.6%，无差异。对BCIRG-005数据分析时，接受β阻滞剂无复发生存期有延长趋势（HR0.73，P=0.073）。
结论
探索性研究发现，β阻滞剂可改善PFS，特别是在三阴性乳腺癌和既往没有使用过β阻滞剂的患者。
该研究局限性
回顾性分析存在主观上的偏移；进行亚组和治疗相关分析时病例数较少；没有分析其他合并药物如ACEI、二甲双胍、非甾体抗炎药对预后的影响；基线后使用β阻滞剂显着延长PFS可能受删失数据的影响。
点评—研究启示
该研究提示，β阻滞剂可改善HER2阴性乳腺癌的PFS。既往有研究发现β阻滞剂具有抗肿瘤作用，但临床研究多为回顾性且研究终点不一。目前有两项meta分析β阻滞剂对癌症终点的影响：第一项纳入11项乳腺癌研究患者46000例，发现β阻滞剂可显着改善乳腺癌生存；第二项纳入30项研究患者88000例，包括卵巢、乳腺、肺等多种肿瘤，β阻滞剂与生存获益无关。
该研究为目前有关β阻滞剂与乳腺癌的最大样本的研究。回顾性分析Ⅲ期随机研究数据，试验药物雷莫卢单抗未证明有生存获益。该研究β阻滞剂可带来PFS的获益，但既往研究多以改善OS为结果，可能与降低心脏毒性有关。使用和不使用β阻滞剂，在客观有效率上没有差别，但是β阻滞剂增加有效持续时间，特别是在三阴性乳腺癌中PFS增加2倍以上。
最后，ROSE/TRIO-012研究中同时使用β阻滞剂可延长PFS。因β阻滞剂价格便宜，使用安全，可考虑进行前瞻对照研究。
原始出处：
G. Spera R. Fresco H. Fung.et al.Beta blockers and improved progression-free survival in patients with advanced HER2 negative breast cancer: a retrospective analysis of the ROSE/TRIO-012 study. Ann Oncol.
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