新冠肺炎临床研究需要注意的特殊问题4

第三篇文章从实施方案设计和组织实施角度讨论了新冠肺炎临床研究既要“快”又要“好”应该怎么做，有哪些可操作环节可作为抓手。今天换一个角度，从临床研究阶段性切入，利用临床研究具有阶段性的特点，做好新冠肺炎临床研究的顶层设计，实现“快”和“好”目标。

新冠肺炎是新出现的疾病，突然遇到，谁也不知道该怎么诊断，怎么治疗，临床打的是遭遇战，临床研究打的也是遭遇战。除了加强临床的应对措施外，为什么要做临床研究？通过研究总结规律，探索行之有效的防治措施，用科技的力量抗击新冠肺炎，大家都懂这个道理。临床研究有规律，先探索，再培育，后验证，最终形成有高质量循证医学证据支持的防治规范，即临床研究具有阶段性。结合新冠肺炎特点，结合临床研究各阶段的任务要求，是现阶段完善顶层设计迫切需要做的工作，近期出现的一些乱象与顶层设计不完善有关。

临床开打遭遇战，首先进入主战场的是呼吸科/感染科/ICU/中医的一线医护人员，在诊疗实践中发现异常，最终汇聚到一种新的疾病——新冠肺炎。就新冠肺炎治疗而言，医护人员在第一时间依据临床常规对症治疗，但效果不好。重症患者病死率高，轻症在对症治疗基础上让患者扛着，慢慢拖，拖过去了逐渐自愈，不行就转为重症，甚至最终死亡。缺乏有效治疗措施的压力促使医护人员探索各种潜在有效的治疗方法，在试错的过程中多数无效或效果不明显，少数有效。有效的治疗方法自然会冒出来，在疗效引导下用于临床。如果不做临床研究，有效的治疗方法会“自然地”进入临床实践，即所谓“经验”，经反复临床实践验证成为临床常规。这是在没有外力干预的情况下临床医学发展的自然规律，新冠肺炎治疗也遵循这一“自然”规律。加上临床研究，就是要推动加快这一进程，通过研究将经验转变为科学证据。新冠肺炎早期探索性研究应以一线医务人员为主体，他们的实践、观察和发现是治疗新冠肺炎创新的源泉。遗憾的是，抗击新冠肺炎一线医务人员多数缺乏临床研究的理论和实践能力，他们的观察、发现和经验多数被埋没了，非常可惜。学术界和政府管理部门近年来强调协同研究，可以考虑在协同研究的框架下，将一线医务人员纳入新冠肺炎临床研究的创新体系，将他们的经验挖掘出来，经验转变为后续研究科学证据。我国临床研究在探索性研究方面的积累不够，如何开展这类研究，研究方案、技术路线、分析总结评价以及论文撰写发表等一系列问题需要解决。目前可以给大家的思路是，引进定性研究的理论、方法和技术，结合新冠肺炎探索性治疗性研究的需求，有可能快速完成探索阶段的研究，为后续培育性研究奠定基础。

新冠肺炎临床治疗性研究培育阶段主要回答哪些问题？优化治疗方案，优化适应症。优化治疗方案涉及多个维度。如用一个药物治疗，还是两个药物联合使用，或一个药物+一个非药物治疗……？药物的剂量，给药途径，给药间隔……？如使用多个药物，同时给，分开给，怎么给……？药物与非药物治疗的联合方案如何设计合理可行……？一个疗程几天合适，什么时候减药或停药……？诸如此类的问题非常多，都有可能影响疗效和安全性。在验证推广前，优化治疗方案不可或缺，是实质性提高治疗效果的必经途径。优化适应症也很重要，研究者和医药企业都存在扩大适应症的倾向，原因是试图利益最大化。但在临床实践中我们经常会看到的一个基本事实是，某个药物，某个治疗方案有效，部分有效，有些患者的疗效很好，有效不好甚至无效，原因是适应症没有找准，把最优适应症、次优适应症，甚至不大合适的患者统统纳入治疗范围，结果是疗效的总体显示度不佳。解决的办法很简单，就是在培育性研究中探索最优适应症的范围和边界，通过入选合适的患者提高疗效显示度。在新冠肺炎临床研究顶层设计中尚缺少培育性研究课题的安排，是一个明显的缺陷，要设法补救。培育性研究要花费一定的时间精力，新冠肺炎临床研究不允许在这个环节拖，要从技术角度提出合理可行的方案，适当降低科学性要求，在满足优化治疗方案和优化适应症基本要求的前提下尽快完成这一阶段的研究。

后续验证性研究就没有多少花样了，规范的随机对照多中心临床研究，按规范要求做即可，如何做得“快”做得“好”也有套路，我已经在前面的文章中说了，不赘述。