Nat Rev Cardiol: 王福俤/闵军霞团队深度解读心脏铁死亡
2022-07-10 铁死亡 铁死亡
近日，在铁死亡研究十周年（2012-2022）之际，王福俤/闵军霞教授团队在国际顶尖学术期刊
近日，在铁死亡研究十周年（2012-2022）之际，王福俤/闵军霞教授团队在国际顶尖学术期刊《Nature Reviews Cardiology》（NRC，影响因子49.421）发表题为“The Molecular and Metabolic Landscape of Iron and Ferroptosis in Cardiovascular Disease”的综述论文【1】。该综述系统总结了铁死亡的代谢调控机制及其在心脏疾病中的最新进展，提出靶向铁死亡防治心脏疾病的新策略，并展望了领域未来的发展方向。 论文封面 过去十年，科学家对“铁死亡”（ferroptosis）现象的探索兴趣呈指数增长，相关研究工作如火如荼，也涌现出诸多里程碑式的发现。铁死亡在恶性肿瘤等多种人类重大疾病中的作用越来越受到重视。 近年，在心血管疾病多种实验模型中，铁死亡的分子和代谢调控机制研究取得了令人兴奋的进展，已成为公认的具备极大潜力的新靶点。未来的挑战是如何将这些进展转化为切实有效的临床防治办法。王福俤/闵军霞教授团队在《Nature Reviews Cardiology》综述中回答和讨论了相关问题。 心脏疾病是人类健康的头号杀手，其分子机制与转化研究业已成为迫在眉睫的重大公共卫生及医学课题。最为一种典型的永久性细胞，心肌细胞的死亡是各种不可逆的心脏疾病与损伤的共同病理基础。因此，心肌细胞死亡的调控通路具有重大的研究价值与转化意义，抑制心肌细胞死亡是保护心脏功能、防治心脏疾病的关键策略。 王福俤/闵军霞教授团队专攻心肌细胞铁死亡的发生机制与转化价值，发表系列重要研究成果： （1）全球首次在活体水平揭示了铁死亡在心脏损伤中的作用【2】。研究发表后迅速成为ESI“高被引论文”和“热点论文”。国际铁死亡研究权威、德国亥姆霍兹研究中心Marcus Conrad教授在《Cell Research》发表专题评述文章，重点推荐了这一重要成果【3】。 （2）美国心脏协会（AHA）会刊、心血管研究领域顶级期刊《Circulation》关注到这项研究背后的重大意义并深感兴趣。知名科技记者Tracy Hampton博士采访了王福俤教授及团队成员。这次专访以“New Target to Protect Against Cardiomyopathy”为题发表于期刊的“The Pulse”版块上【4】。 （3）构建了全球首个心脏铁死亡遗传小鼠模型并阐明铁蛋白FTH靶向铁死亡抑制心肌病的生理效应及分子机制【5】。 （4）团队还应邀在《科学通报》发表封面评述，化用上古神话“女娲补天”形象展示靶向铁死亡防控心脏疾病的转化研究及潜在临床应用的积极前景【6】。该封面设计还荣获中国科学杂志社2019年度最佳封面。 正是基于在该领域内的多年积累与深厚沉淀，研究团队对心脏铁死亡有着真切的情感、深刻的认识以及独特的理解，最终完成了这项庞大的“工程”。简要总结，该综述从三个维度重点论述了铁死亡与心脏疾病的现有研究进展： Part 1：铁死亡的代谢调控网络 铁死亡在细胞形态学、遗传学以及生物化学等方面与已知的其他细胞死亡方式均有明显的不同，它的调控过程涉及铁代谢、脂代谢以及谷胱甘肽代谢三条通路。其中，必需微量元素铁通过参与细胞生物膜上的脂质过氧化过程，在铁死亡的发生发展中发挥关键作用。 铁死亡代谢调控机制模式图（NRC, Figure 1） Part 2：心脏疾病中的铁代谢紊乱/铁死亡现象 铁过载与心脏疾病的关联早有报道，但铁死亡理论的提出为分子机制的解析带来了契机。近年来，心肌缺血再灌注损伤、阿霉素心肌病等多种心脏疾病实验模型中陆续报道了铁死亡的存在，并且使用药物或基因修饰等技术手段特异性抑制铁死亡取得了可喜的治疗效果。 心肌细胞铁代谢调控机制（NRC, Figure 2） Part 3：靶向铁死亡攻克心脏疾病 最后，作者们系统总结了铁死亡抑制剂、铁螯合剂及其他以心脏铁死亡为靶点的药物小分子，有理有据地提出了靶向铁死亡防治心脏疾病的临床诊疗新策略；并深入讨论了该领域当下的机遇与面临的挑战。 心肌细胞铁死亡调控机制（NRC, Figure 3） 该综述论文第一作者是方学贤博士（现为杭州师范大学副教授）；通讯作者为浙江大学王福俤教授和闵军霞教授；美国西北大学Hossein Ardehali教授参与部分撰写工作。 感谢王福俤/闵军霞教授团队余盈盈博士、杨鑫泉博士讨论与建议。相关研究工作受到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和浙江省自然科学基金的资助。 据悉，Nature Review系列期刊目前总共有22种，涵盖临床和基础医学的多个领域，大多是各自领域内的顶尖综述期刊。《Nature Review Cardiology》 自2004年创刊以来，一直致力于建立心血管病学前沿科学问题的展示与交流平台，是该领域影响因子最高和学术影响力最高学术期刊，影响因子将达到49.421。 王福俤/闵军霞教授团队铁死亡研究领域代表作 王福俤/闵军霞团队首次利用多种铁过载性基因敲除小鼠模型发现并阐明铁死亡是铁过载诱发血色病消暑肝脏损伤的重要致病机制。成果以封面论文形式发表在Hepatology；论文题目为：“Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis”（高被引论文）【7】。 王福俤/闵军霞团队首次揭示铁死亡在心脏疾病发生发展中的重要作用、调控机制以及疾病靶点的重大意义。成果发表在著名学术期刊Proceedings of The National Academy Of Sciences USA；论文题目为：“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”（高被引和热点论文）【2】。 王福俤/闵军霞团队系统阐明了铁过载状态下铁蛋白（Ferritin）抑制心脏铁死亡的生理效应并首次揭示了铁死亡关键调控蛋白Slc7a11在心脏疾病中的重要作用和转化潜力。成果发表在著名学术期刊Circulation Research。论文题目为“Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis” 【5】。 王福俤/闵军霞团队发现药物金诺芬通过抑制硫氧还蛋白还原酶TXNRD导致细胞膜脂质过氧化累积，并最终引发铁死亡。该成果首次将TXNRD蛋白引入到铁死亡调控网络。这也是全球建立的第一个铁死亡肝损伤模型——金诺芬诱导模型。成果发表在著名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。论文题目为“Auranofin mitigates systemic iron overload and induces ferroptosis via distinct mechanisms” 【8】。 王福俤/闵军霞团队首次揭示并阐明转铁蛋白通过调控铁死亡抑制肝脏纤维化发生的分子机制；并首次利用动物模型展示肝脏的金属离子转运蛋白Slc39a14通过吸收非转铁蛋白结合铁而诱发肝实质细胞铁死亡，进而导致肝脏纤维化的发生，有望成为肝脏纤维化防止的新靶点。成果以封面论文形式发表在著名学术期刊Blood。论文题目为 “Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis”（高被引论文）【9】。 王福俤/闵军霞团队国际权威学术期刊Blood发表题为“RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation”的封面研究论文【10】。首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制。同期配发亮点评述。 王福俤团队联合苏州大学罗承良团队，2020年11月在国际著名学术期刊Journal of Pineal Research（影响因子：14.528）在线合作发表题为“Deletion of ferritin H in neurons counteracts the protective effect of melatonin against traumatic brain injury-induced ferroptosis”的研究论文【11】。该成果首先系统阐明了脑外伤后铁死亡相关蛋白表达与铁沉积的时程变化规律；首次在脑外伤动物模型上揭示了褪黑素是一种潜在的铁死亡抑制剂，阐明了褪黑素在治疗脑外伤中的新机制，其抗铁死亡作用有望成为脑损伤治疗的新靶点。 王福俤团队联合暨南大学鞠振宇团队2021年7月在Cell Death & Disease杂志发表了题为GPX4 and vitamin E cooperatively protect hematopoietic stem and progenitor cells from lipid peroxidation and ferroptosis的研究论文【12】。该研究首次报道了干细胞的铁死亡，发现GPX4和维生素E共同保护造血干祖细胞，抑制脂质过氧化，防止铁死亡发生，维持造血系统稳定。 王福俤团队联合南方医科大学马强团队，2022年3月在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle（JCSM，影响因子12.9）发表题为“ACSL4 contributes to ferroptosis-mediated rhabdomyolysis in exertional heat stroke”研究论文【13】。该成果揭示铁死亡是劳力型热射病横纹肌溶解症重要发病机制；ACSL4在促进骨骼肌细胞铁死亡过程中发挥关键作用；Hippo通路下游效应因子YAP/TEAD1/TEAD4调控ACSL4转录表达，进而诱导骨骼肌发生铁死亡。 王福俤/闵军霞团队联合广东省微生物研究所谢黎炜团队，2020年4月在国际著名学术期刊Advanced Science发表题为“Transferrin Receptor 1 Regulates Thermogenic Capacity and Cell Fate in Brown/Beige Adipocytes”的研究论文【14】，系统阐明Tfr1通过特异机制调控棕色/米色脂肪细胞产热和分化，即在米色脂肪细胞上，活化的缺氧诱导因子HIF1α通过转录调控Tfr1表达促进铁吸收从而维持线粒体功能；在棕色脂肪细胞上，Tfr1可能以铁依赖方式控制细胞产热，以非铁依赖方式调控细胞转分化。 王福俤/闵军霞团队在国际权威学术期刊Blood发表题为“RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation”的封面研究论文【15】。首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制。同期配发亮点评述。 王福俤团队联合厦门大学刘刚和毛景松团队，2021年12月在Science旗下子刊Science Advances在线发表研究成果“Repurposing ICG enables MR/PA imaging signal amplification and iron depletion for iron-overload disorders”【16】。该研究首次报道了临床常用肝功能检测及手术导航制剂吲哚菁绿（ICG）可作为磁共振对比剂和去铁剂用于铁过载疾病诊疗一体化新策略。 王福俤/闵军霞团队联合西湖大学周强团队，首次解析了细胞铁死亡关键转运蛋白xCT-4F2hc复合物结合铁死亡激活剂erastin的冷冻电镜结构，功能验证了关键的药效结合位点，揭示了铁死亡激活剂erastin的作用机制。成果发表在著名学术期刊Cell Research。论文题目为 “The structure of erastin-bound xCT-4F2hc reveals molecular mechanisms underlying erastin induced ferroptosis”（高被引论文）【17】。 王福俤/闵军霞团队系统总结了铁死亡在肝脏疾病研究最新进展，提出靶向铁死亡诊治肝脏疾病的新策略，并讨论领域未来发展方向。综述发表在国际著名学术期刊Cell Death & Differentiation。论文题目为“The multifaceted role of ferroptosis in liver disease”【18】。 王福俤/闵军霞团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表亮点评述，题为“DHODH tangoing with GPX4 on the ferroptotic stage”【19】。该评述重点评价和高度肯定了DHODH调控铁死亡新成果；并针对线粒体与铁死亡发现历史与现状进行综述、科学问题讨论及展望，就铁死亡将来研究方向展开深入思考与指引。 王福俤/闵军霞团队在中国科学院和国家自然科学基金委员会共同主办的Science Bulletin期刊发表题为“Ferroptosis: an emerging player in immune cells”的观点评述【20】，就铁死亡在T细胞、B细胞、粒细胞及单核巨噬细胞等免疫细胞中的调节功能进行了详尽的描述，展望了靶向铁死亡调节免疫系统的前沿进展与重大意义。 王福俤/闵军霞团队受邀为日本同仁化学研究所DOJIN NEWS撰写铁死亡研究综述 “Ferroptosis: Beauty or the Beast”【21】，总结铁死亡研究现状并展望铁死亡广阔研究前景。论文作者简介 王福俤 教授 论文通讯作者 国家杰青，国家万人计划学者，科技部中青年领军人才，国务院政府特殊津贴专家，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，中国科学院百人计划学者，全球前2%顶尖科学家，中国生物物理学会生物微量元素分会创始会长。先后在Nature、Nature Genetics、Nature Medicine、Nature Reviews Cardiology、Blood、Cell Research、Circulation Research、Hepatology和PNAS等优秀学术期刊发表160余篇论文，其中Q1区91篇、Q2区37篇、11篇封面论文、6篇高被引、1篇热点论文。论文总影响因子1916（1篇,IF>80; 1篇,IF80-60；6篇,IF60-40；7篇,IF40-30；8篇,IF30-20；42篇,IF20-10）。论文他引10200余次;h-index 52。主编译专著5部。百余次大会报告及著名大学邀请报告。先后承担国家自然科学基金杰出青年项目、重点项目（4项）、面上项目（10项）及科技部国家重点研发计划重点专项（首席）。 王福俤团队招聘博士后、助理研究员和科研助理加盟，有意向请联系fwang@zju.edu.cn。 闵军霞 教授 论文通讯作者 浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院双聘教授、博士生导师，转化肿瘤学实验室负责人。浙江省海外高层次人才引进计划特聘专家，长三角绿色制药协同创新中心特聘研究员。团队以基因敲除小鼠模型、肿瘤移植瘤模型及临床大数据多组学技术等开展细胞铁死亡与重大疾病、营养代谢、肿瘤转化医学及人类衰老机制等为主要研究方向，在Nature Medicine、Circulation Research、Advanced Science、Blood、Hepatology和PNAS等国际著名期刊发表50余篇研究论文。成功领导8个肿瘤新药研发项目并荣获诺华优秀课题负责人奖，诺华科技创新奖以及诺华肿瘤药物研发最佳业绩奖。回国后先后承担国家自然科学基金重大研究计划、面上项目、科技部国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项（主持）、科技部国家重点研发计划“中国健康长寿大人群多队列的系统研究”（主持）。 闵军霞团队招聘博士后、助理研究员和科研助理加盟，有意向请联系junxiamin@zju.edu.cn。 方学贤 博士/副教授 论文第一作者 师从王福俤教授，原浙江大学医学院/公共卫生学院博士研究生/博士后。现为杭州师范大学公共卫生学院副教授/硕士生导师，浙江省高校领军人才培养计划青年优秀人才、杭州市“西湖学者”。长期从事心脏铁死亡相关研究，以第一作者在Nature Reviews Cardiology、Circulation Research和PNAS等国际学术期刊上发表十余篇论文。先后主持国家自然科学基金面上项目和青年项目、浙江省自然科学基金一般项目以及中国博士后科学基金面上（一等）项目和特别资助（站中）项目。曾荣获百特中国青年研究者奖、龚兰生青年学者奖并入选《2020年度中国博士后科学基金资助者选介》。 本文由王福俤授权转载 原始出处： https://www.nature.com/articles/s41569-022-00735-4 DOI : 10.1038/s41569-022-00735-4
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