首次揭示！“食管癌前病变进展”的基因组学早期预警标志物

近日，国际病理学领域权威期刊《The Journal of Pathology》 （IF:7.996，Ranking: Pathology 5/77）在线发表了北京大学肿瘤医院柯杨教授团队题为《Absence of NOTCH1 mutation and presence of CDKN2A deletion predict progression of esophageal lesions》的研究报告。依托该课题组在我国食管癌高发区开展的大规模食管癌人群筛查队列（“ESECC研究”，NCT01688908）开展巢式病例对照研究，首次揭示了同一个体食管癌前阶段基因改变与最终癌变之间关联，发现“NOTCH1基因突变水平降低”与“CDKN2A基因缺失增加”可有效预测病变进展为癌的整体风险，为实现“食管癌内镜筛查后的精准监测”提供了重要科学依据。课题组刘萌飞副研究员、刘英副研究员和周仁博士为该论文的共同第一作者，课题组负责人柯杨教授与何忠虎研究员为共同通讯作者。

食管癌是我国的高发肿瘤之一。以“碘染指示下的上消化道内镜检查”为主要手段的早期筛查是我国当前食管癌防治工作的主要抓手。对筛查中发现的携带轻、中度癌前病变者给予不同频率的内镜复查监测是食管癌筛查整体方案中的重要组成部分。目前，我国主要以筛查时食管病变的“病理诊断级别”确定筛查后续内镜监测方案。具体而言，病理诊断为“轻度或中度异型增生者”推荐每3年或每1年进行1次内镜复查，病理诊断“未达异型增生者”不要求内镜复查。

然而，柯杨团队前期对大样本食管癌筛查专病队列的纵向随访发现，若仅依据“病理诊断”进行筛查后内镜监测，将有相当比例的食管癌病例因未被准确识别并纳入复查计划而失去被保护的机会，严重影响内镜筛查的整体保护效果。寻找 “食管病变进展风险预警标志物”，联合“病理诊断”实现筛查后内镜复查监测的个体化与精准化，是突破这一瓶颈问题的关键策略。

本项研究依托该课题组在我国食管癌高发区开展多年的大规模食管癌人群筛查队列（“ESECC研究”，NCT01688908）基线内镜筛查、复查监测和长期随访，对筛查对象中27对“进展者”和“未进展者”进行精细匹配，并对其初始内镜筛查和内镜复查时的病变活检组织进行全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）。通过比较“进展组”及“未进展组”的体细胞突变、拷贝数变异（Copy Number Alteration, CNA）及突变特征信息，探索食管病变进展的预警标志物。

研究揭示，癌前病变阶段的体细胞“NOTCH1基因突变水平降低”和“CDKN2A基因缺失增加”可对病变进展为食管癌的风险进行早期预警，其组成的“基因评分”可对内镜下碘染异常但病理诊断未报告高级别病变个体的进展风险进行分级。宏观流行病学分析显示，“高风险组”累积进展风险高达“低风险组”的5.31倍。这一结论在来自于另一人群队列的24对外部样本中被成功验证。应用该基因评分将有助于病理学家识别可能被病理诊断“遗漏”或“风险低估”的高危进展个体，从而提升筛查后内镜随访监测的精准度及保护率，实现食管癌筛查后“个体化精准监测”。

基线病理诊断相似的一对“进展者（A、B）”与“未进展者（C、D）”内镜初筛与3年后复查的镜下碘染特征、病理诊断与基因标志物状态

“进展患者”及“未进展者”的体细胞突变及拷贝数变异情况

基于NOTCH1突变及CDKN2A缺失的基因评分对食管病变进展风险的预警与分层能力

柯杨教授课题组近二十年来扎根我国食管癌高发区现场，建立了多个高规格设计的自然人群及临床专病队列，持续关注食管癌病因学及精准防治领域瓶颈问题。团队前期已基于宏观流调数据构建了符合我国人群特点的“食管恶性病变现患风险预测模型”和“食管病变进展风险预测模型”，为食管癌筛查前“精准识别高危人群”和筛查后“个体化精准监测”提供了科学易用的风险分级工具。在食管癌相关生物标志物领域，开展高规格设计的流行病学研究，证明了口腔中11种微生物分布特征及血清中3种肿瘤相关抗原（TAA）自身抗体对食管恶性病变发生风险的早期预警价值。本研究在前期工作基础上，进一步从基因组学层面为食管癌筛查后“精准监测”提供了新的候选标志物。这一系列工作将为建立和完善“宏观-微观相结合”的“食管癌精准筛查策略”奠定关键基础，具有明确的公共卫生意义和转化应用价值。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.5970