Cell：华人女科学家陈珏揭密囊性纤维化关键致病分子CFTR
2017-03-27 MedSci MedSci原创
人体内CFTR是一种“臭名昭著”的致病分子，它能引发囊性纤维化（cystic fibrosis），这种遗传性疾病可引起各种器官出现问题，最为显著的是引起肺内层异常分泌浓稠粘液。这可导致复发性的危及生命的肺部感染，使得患者呼吸越来越困难。据估计，在欧洲每2500-6000名新生儿就有1人受累于这一疾病。 近期来自洛克菲勒大学的研究人员绘制了人体CFTR蛋白的三维结构，其结构表明人体CFTR结构与之
人体内CFTR是一种“臭名昭著”的致病分子，它能引发囊性纤维化（cystic fibrosis），这种遗传性疾病可引起各种器官出现问题，最为显著的是引起肺内层异常分泌浓稠粘液。这可导致复发性的危及生命的肺部感染，使得患者呼吸越来越困难。据估计，在欧洲每2500-6000名新生儿就有1人受累于这一疾病。
近期来自洛克菲勒大学的研究人员绘制了人体CFTR蛋白的三维结构，其结构表明人体CFTR结构与之前在斑马鱼中检测的蛋白结构相同。这一研究成果公布在3月23日的Cell杂志上，领导这一研究的是洛克菲勒大学膜生物和生物物理实验室的负责人陈珏（Jue Chen，音译）研究员，她的研究组致力于细胞结构研究，今年2月他们发表Cell文章，解析了癌细胞在进行细胞致死性的化疗治疗时，将抗药药物吐出时的“分子泵”结构。
（陈珏研究员）
对于这项新研究，陈珏表示，“通过这些详细的重构结构，我们能了解这种蛋白的工作机制，以及出现了什么错误引发纤维化。而且现在我们也能确定，从斑马鱼以前的工作中得出的结论也适用于人体。”
尽管囊性纤维化是一种人类疾病，但许多动物也会表达CFTR。由于在实验室难以进行人体蛋白的研究，因此陈珏等人利用斑马鱼蛋白作为替代，同时他们也用这种蛋白来定位了致病突变的位置，这一发现未来将可以用于研究错误的人体蛋白如何会引发疾病。
（CFTR蛋白结构）
陈珏实验室成员：研究生刘方宇（Fangyu Liu）和博士后张哲（Zhe Zhang）采用低温电子显微镜成像技术解决了人体CFTR的结构问题，获得了原子水平的分子结构。
在解析了人体CFTR蛋白结构之后，研究人员还将继续研究这一通道激活的机制以及导致其开放和关闭的相关细胞事件。
陈珏研究组的另外一个研究重点是多药耐药相关蛋白1(multidrug resistanec-associated protein1,MRP1)，这个蛋白最早是于1992年在耐药性肺癌细胞中被鉴定出来，虽然一些癌细胞中，这种蛋白表达丰度异常高，但是它在正常细胞内也很常见。
研究组成员深入探索了MRP1内部结构，他们发现这个蛋白的多能性奥秘：MRP1与其“货品”结合的口袋结构。这个结构是由泵的两侧组成，结构十分灵活，能容纳不同尺寸的分子。而且口袋有两个部分，每个部分都有不同的化学特性，研究表明许多结合上MRP1的底物都与口袋的两部分结构匹配。
“货品”一旦进入口袋，就会与MRP1两部分相连接，将它们拉在一起，就像是夹核桃夹子的两只脚，这是改变泵形状的第一步，之后蛋白就能将“货品”运送到细胞外部。
这些结构都将为未来细胞生物学，通道分子机制研究带来新的理论基础。
原始出处：
Liu F, Zhang Z, Csanády L, Gadsby DC, Chen J. Molecular Structure of the Human CFTR Ion Channel. Cell. 2017 Mar 23;169(1):85-95.e8. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.024.
Zhang Z, Chen J. Atomic Structure of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Cell. 2016 Dec 1;167(6):1586-1597.e9.
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