盘点：前列腺癌与相关机制
2019-03-24 AlexYang MedSci原创
【1】Nucleic Acids Res：揭示长链非编码RNA PCAT1促进去势抵抗性前列腺癌进展的新机制 http：//academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz108/5324447在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT信号通路的激活依赖于雄激素受体信号通路的抑制。HLPP/FKBP51/IKKα蛋白复合体在AKT和NF-
在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT信号通路的激活依赖于雄激素受体信号通路的抑制。HLPP/FKBP51/IKKα蛋白复合体在AKT和NF-κB信号通路激活的过程中发挥了重要的调节作用。通过TCGA数据库和临床组织标本数据分析，课题组发现PCAT1基因的扩增能够促进前列腺癌的进展，特别是在去势抵抗性前列腺癌中PCAT1表达水平明显升高。机制研究发现PCAT1能够与PHLPP竞争的结合FKBP51蛋白，同时促进FKBP51蛋白与IKKα结合，从而激活AKT和NF-κB两条信号通路，导致去势抵抗性前列腺癌的进展。体内外实验靶向PCAT1后，恢复PHLPP和FKBP51的结合，减少FKBP51与IKKα的结合，最终抑制AKT和NF-κB信号通路的活化。
本研究首次发现长链非编码RNAPCAT1能够通过与支架蛋白FKBP51相互作用，同时激活AKT促增殖和NF-κB抗凋亡信号通路，促进去势抵抗性前列腺癌进展，提示PCAT1作为去势抵抗性前列腺癌治疗靶点的潜在临床意义。
PTEN缺失以及由此导致的AKT信号通路的过度激活是导致前列腺癌发生发展的重要原因之一。然而PTEN在患者中低表达或者失活因而无法直接靶向用药；同时目前临床上针对PI3K-AKT信号通路的靶向药效果并不理想。因此该课题希望发现潜在的治疗靶点实现对PTEN缺失前列腺癌的有效治疗。鉴于PTEN缺失会导致细胞特定表观遗传因子异常改变，研究人员通过表观遗传因子筛选的方法发现在PTEN缺失前列腺肿瘤细胞中抑制BRG1可以导致前列腺肿瘤细胞的协同致死。转基因小鼠和类器官培养模型的结果证明PTEN缺失前列腺肿瘤细胞对于BRG1的特异性依赖。分子机制的研究揭示了PTEN缺失可以通过抑制AKT-GSK3β-FBXW7通路增强BRG1的蛋白稳定性，上调BRG1的表达。在PTEN缺失前列腺肿瘤细胞中，BRG1进而重塑染色质构象，开启一系列基因的表达，造成肿瘤细胞对BRG1的高度依赖。因此使用BRG1抑制剂可以特异性抑制PTEN缺失前列腺肿瘤的进展。
综上所述，该研究阐明了PTEN和BRG1在肿瘤中发挥协同致死作用；靶向BRG1可以作为潜在治疗PTEN缺失前列腺肿瘤的手段。
遗传相关研究报道染色体19q13.3的单核苷酸多态性（SNPs）与前列腺癌（PCa）风险相关。最近，据报道，编码前列腺特异性抗原（PSA）的激肽释放酶相关肽酶3（KLK3）基因的外显子3中的rs61752561SNP（Asp84Asn取代）与PCa风险密切相关（P = 2.3×10 -8）。然而，有关rs61752561 SNP对PCa风险的生物学贡献尚未阐明。
在本研究中，研究人员通过稳定性和底物活性检测，合成重组PSA蛋白变体以评估SNP介导的生化变化。建立PC3细胞-PSI过表达模型以评估SNP对PCa发病机制的影响。同时，从血清样品确定SNP与总PSA（tPSA）浓度和游离/总（F / T）PSA比率的基因型特异性相关性。功能分析显示rs61752561 SNP影响PSA稳定性和结构构象，并产生额外的糖基化位点。该PSA变体具有降低的酶活性和刺激PCa细胞增殖和迁移的能力。更为有趣的是，次要等位基因与血清样品中较低的tPSA浓度和较高的F / T PSA比率相关，表明氨基酸取代可能影响PSA对临床免疫测定中使用的抗体的免疫反应性。研究表明， rs61752561 SNP似乎通过改变糖基化，蛋白质稳定性和PSA活性在PCa发病机制中具有潜在作用，并且还可能影响临床测量的F / T PSA比率。考虑这些对tPSA浓度和F / T PSA比率的影响，因此，本研究可能有助于提高当前PSA测试的准确性。
远距离转移是前列腺癌患者死亡的主要原因。遗传构成和种族等因素在治疗中起着至关重要的作用。最近，有研究人员研究了BMI1在高加索人和非裔美国人中与转移性前列腺癌的相关性。
作者通过种族特异性前列腺癌模型，临床标本，临床数据挖掘，基因芯片，转录报告基因检测，染色质免疫沉淀（ChIP），IHC，斑马鱼和小鼠转移模型等方法进行研究。研究结果表明，高加索人和非裔美国人前列腺癌患者的转移性肿瘤（淋巴结，肺，骨，肝）中BMI1表达升高。III / IV期肿瘤的对比分析表明非洲裔美国人的BMI1表达高于高加索人。TCGA和NIH / GEO临床数据证实了这些研究结果。BMI1表达与转移性正相关（MYC，VEGF，细胞周期蛋白D1），并且与肿瘤抑制因子（INKF4A / p16，PTEN）水平呈负相关。非洲裔美国人肿瘤中的相关性同样显着。BMI1调节MYC，VEGF，INKF4A / p16和PTEN的转录激活。我们显示了BMI1的药理学抑制对转移基因组和肿瘤细胞侵袭性的影响。BMI1抑制剂在转基因斑马鱼和小鼠转移模型中具有抗转移功效。多西紫杉醇单药治疗对转移性肿瘤的生长抑制效果不佳。BMI1抑制剂作为佐剂改善了紫杉烷类的治疗效果。
最后，研究人员指出BMI1是转移的主要驱动因素，可以成为治疗晚期前列腺癌的治疗靶点（包括高风险的患者）。
前列腺癌（PCa）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是男性发病率第二的癌症（仅次于肺癌）。Y染色体是唯一的男性性别决定染色体，因此在男性特异性器官发育中起重要作用（如前列腺），Y染色体很可能涉及男性特异性疾病（如前列腺癌）。Y染色体定位因子可能是潜在的基因治疗靶点，因为Y染色体是单倍体，而且基因组很小，比其他染色体的基因编辑效率更高。女性没有Y染色体也能健康生活，提示Y染色体上的因子作物药物靶点，全身副作用可能更小，对于治疗具有很大的优势。
LncRNA在很多生理和病理过程中发挥重要作用，当然也包括前列腺癌。有一些关于LncRNA参与前列腺癌的发生发展的研究报道，但是定位于Y染色体的LncRNA在前列腺癌中的作用尚未有系统研究。研究团队通过分析数据库，发现位于Y染色体的LncRNA-TTTY15在前列腺癌组织中过表达倍数最多。通过TCGA数据库分析来自其他种族的前列腺癌患者转录组数据，发现TTTY15同样在前列腺癌组织中高表达。此次，研究团队通过更大规模的临床样本转录组测序，进一步确认TTTY15在前列腺癌组织中高表达。通过过表达和敲除试验验证了TTTY15能够促进前列腺癌细胞的增殖和迁移。通过两种不同的CRISPR/Cas9策略敲除该LncRNA，在体外和体内均表现为抑制前列腺癌细胞生长。
另外，FOXA1是TTTY15转录的上游调节因子，TTTY15通过海绵作用吸附miRNA-let-7，let-7表达水平的减少，促进了CDK6和FN1的表达，从而促进了前列腺癌的发展。总的来说，位于Y染色体的LncRNA-TTTY15在大多数前列腺癌组织中表达上调，并通过对let-7的海绵作用来促进前列腺癌进展。
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