中危AML患者MRD驱动的巩固治疗策略可减少异基因移植且不影响生存

对于中危 AML 患者，最佳缓解后的治疗仍存在争议。MRD评估（通过多参数流式细胞术[MFC]和/或NPM1基因突变的逆转录酶聚合酶链反应[RT-PCR]）可以指导治疗决策，因为诱导治疗C2后CR或CRi时的MRD评估具有很强的预后价值和预测复发的能力。因此在该时间点MRD阳性可能需要进行 allo-SCT 作为额外的强化治疗；而移植前MRD阴性的 CR/CRi患者复发风险相对较低，因此可省略allo-SCT。

根据 HOVON-SAKK132 研究(HO132) 方案，中危患者缓解后治疗的选择以MFC(> 0.1%) 和NPM1突变(>10^-4) 定义的 MRD 状态作为驱动：MRD阳性患者建议接受allo-SCT，而MRD阴性患者建议进行强度较低的非 allo 治疗（auto-SCT或第三周期化疗）。2021年报告的 HO132 研究分析显示，ELN-2017中危患者的无复发生存期无差异，或可表明MRD驱动治疗策略的积极作用。

为了更好地理解 MRD 驱动的影响，学者详细分析了 HO132 研究中，MRD驱动的中危 AML 或高危 MDS 患者缓解后治疗与治疗结局的关系，包括符合方案分析。作者还使用倾向评分匹配 (PSM) 分析，比较了该 MRD 驱动队列与非MRD驱动队列的结局，后者来自既往的 HOVON-SAKK 研究且没有进行 MRD 驱动的缓解后治疗。分析结果近日发表于《Haematologica》。

研究结果

HO132研究中共有153例 ELN 中危患者达到CR/CRi且 C2 后有 MRD 结果（MFC白血病相关免疫表型检测和/或NPM1突变的RT-PCR），其中110例 (72%) 为 MRD 阴性（通过两种技术），其中44/110例 (40%) 根据方案建议接受了非 allo-SCT 巩固治疗，但也有48/110例 (44%) 患者接受了allo-SCT；另外18例患者 (16%) 未接受巩固治疗，主要是由于早期复发。作者未系统收集偏离建议方案的原因，但与 MRD 阴性非异基因移植巩固治疗患者相比，接受异基因SCT 的 MRD 阴性患者具有显著更复杂的核型 (45.8% vs 4.5%)，且 C2 后（而非 C1 后）首次 CR 的频率更高 (33.3% vs 4.5%)。与之相比MRD 阳性患者的方案依从性更好，36/43例 (84%) 接受了符合方案推荐的allo-SCT。

采用无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS) 的 Kaplan-Meier 曲线分析生存差异，并用Cox回归解释聚类。EFS 定义为 CR/CRi患者的 MRD 评估时间和复发或死亡之间的间隔，结果MRD阳性和阴性患者之间无显著差异（风险比 (HR)=1.24；95%CI，0.75-2.00；p=0.42；图1A），36个月 EFS 分别为47%和54%。对于OS（定义为 CR/CRi患者的 MRD 评估时间和死亡或删失之间的间隔），MRD阳性患者似乎略差（5年 OS 为54%，而 MRD 阴性患者为65%），但无统计学显著性（HR=1.50；95%CI，0.85-2.64；p=0.16；图1B）。

对于 MRD 阴性患者，作者还比较了违背方案接受 allo-SCT 的患者与接受符合方案的非 allo-SCT治疗的患者，结果EFS（HR=0.69；95%CI，0.37-1.29；p=0.24；图1C）和OS（HR=1.24；95%CI，0.59-2.63；p=0.57；图1D）均无明显差异。但接受 allo-SCT 与非 allo-SCT 治疗的 MRD 阴性患者的事件顺序似乎不同：共有15/48例 (31%) allo-SCT 治疗患者在 CR 后3年内复发，其中大多数 (93%，14/15) 在复发后10个月内死亡；尽管非allo-SCT 组中18/44例 (41%) 复发，但12例患者可通过（延迟）allo-SCT成功挽救，随后对10/18例 (55%) 患者进行了长期无白血病随访（图1E）。

由上述数据可见，对于 MRD 阴性患者，32例可以避免allo-SCT，12例可以推迟至复发后，且与接受 allo-SCT 治疗的患者相比并不会对 EFS 和 OS 产生负面影响。因此基于 HO132 研究结果，对于中危 MRD 阴性AML患者，非 allo-SCT 治疗似乎是合理的。

作者比较了HO132研究（2014-2017年开展）中 MRD 驱动的中危患者与HOVON-SAKK 2/3 期研究（2006-2013年开展）中非MRD驱动队列的生存期，两个研究分别纳入110例患者进行匹配，除 MRD 驱动队列核型异常较多外，MRD驱动和匹配对照组之间的所有临床特征相当。对比发现，MRD 驱动组 (54%) 和历史对照队列 (47%) 之间36个月后的 EFS 相当（HR=0.87；95%CI，0.60-1.26；p=0.47；图2A），OS结果也相似，60个月后 MRD 驱动队列的生存率为61%，而非MRD驱动队列为56%（HR=0.80；95%CI，0.52-1.24；p=0.32；图2B）。

在两个队列之间，仅 MRD 阴性患者的首选巩固治疗发生了变化，而MRD阳性患者仍为allo-SCT。HOVON-SAKK 研究中建议所有中危患者接受allo-SCT，而HO132研究中改为建议仅 MRD 阳性患者接受allo-SCT，因此作者分别对 MRD 阴性患者进行了亚组分析，结果显示，MRD驱动和非MRD驱动的MRD 阴性患者之间3年EFS (HR=0.86；95%CI，0.56-1.33；p=0.50) 和5年OS (HR=0.84；95%CI，0.50-1.40；p=0.50) 均无显著差异（图2C-D）。该结果再次表明，中危AML患者进行MRD驱动的巩固治疗选择，可安全的规避 allo-SCT 治疗而不会对 EFS 或 OS 产生负面影响，这与 GIMEMA AML1310 研究既往数据一致。

参考文献

Jesse M Tettero,et al. Measurable residual disease-guided therapy in intermediate-risk acute myeloid leukemia patients is a valuable strategy in reducing allogeneic transplantation without negatively affecting survival.Haematologica . 2023 Apr 6. doi: 10.3324/haematol.2022.282639.