CD：北京大学张哲团队揭示叶酸转运蛋白SLC19A1底物识别的分子机制
2022-12-30 iNature iNature 发表于上海
该研究报道了人类SLC19A1及其与5-MTHF配合物在3.5-3.6 Å分辨率下的冷冻电镜结构，并展示了底物结合的关键残基。
叶酸(维生素B9)是参与细胞生存和增殖所必需的单碳转移生化反应的辅酶，叶酸不足会导致发育缺陷或严重疾病。值得注意的是，哺乳动物细胞缺乏从头合成叶酸的能力，而是依赖于通过特定的转运体或受体从细胞外来源摄取叶酸，其中SLC19A1在组织中普遍表达。然而，SLC19A1识别底物的机制尚不清楚。
2022年12月28日，北京大学张哲团队在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Molecular mechanism of substrate recognition by folate transporter SLC19A1”的研究论文，该研究揭示了叶酸转运蛋白SLC19A1识别底物的分子机制。
该研究报道了人SLC19A1及其与5-甲基四氢叶酸配合物在3.5-3.6 Å分辨率下的冷冻电镜结构，并阐明了底物识别的关键残基。揭示了SLC19亚家族成员中的两个变体残基指定了叶酸的特异性。此外，该研究发现细胞内的硫胺焦磷酸是SLC19A1转运叶酸的最佳偶联底物。总之，这项工作建立了叶酸转运体识别底物的分子基础。
叶酸(维生素B9)是在许多生化反应中作为单一碳供体的辅酶，例如，嘌呤和胸腺酸的合成、丝氨酸和蛋氨酸的代谢，以及核酸和蛋白质的甲基化。鉴于叶酸在细胞生长、增殖和分化中的重要作用，叶酸不足将导致人类严重的发育缺陷或神经障碍。
哺乳动物细胞缺乏从头合成叶酸的能力，必须从细胞外来源如食物中获取叶酸。已知哺乳动物跨膜(TM)摄取叶酸的三种不同系统，即质子偶联叶酸转运体SLC46A14、叶酸受体(FRs) 和叶酸载体SLC19A1。SLC46A1主要在胃肠道中表达，负责饮食中的叶酸吸收。因此，SLC46A1在酸性pH下表现出最佳活性，叶酸转运与质子内流偶联。另一方面，FRs通过受体介导的内吞作用将叶酸带入细胞，主要用于叶酸传递到大脑或叶酸在肾脏中的保留。
值得注意的是，SLC46A1和FRs都在叶酸转运中发挥组织特异性作用。相比之下，SLC19A1在体内普遍表达，并代表了不同细胞类型中叶酸运输的主要系统。事实上，SLC19A1在癌症中的表达降低或功能丧失突变会导致抗叶酸治疗的耐药性。此外，虽然SLC46A1和FRs对叶酸及其还原衍生物具有相同的亲和力，但SLC19A1对还原衍生物表现出强烈的偏好。然而，尽管SLC19A1在不同组织的叶酸摄取中起核心作用，但SLC19A1识别底物的分子基础尚不清楚。
SLC19A1底物传输循环模型（图源自Cell Discovery ）
在这里，该研究报道了人类SLC19A1及其与5-MTHF配合物在3.5-3.6 Å分辨率下的冷冻电镜结构，并展示了底物结合的关键残基。该研究在SLC19亚家族成员中发现了两个变异残基，即SLC19A1中的Arg133和Gln377 vs SLC19A2中的Glu138和Met401，或者SLC19A3中的Glu120和Met384，这足以指定叶酸的特异性。此外，该研究发现细胞内的硫胺素焦磷酸盐(TPP)是SLC19A1转运叶酸的最佳偶联底物。这些结果建立了SLC19A1识别底物的关键机制。
北京大学生命科学学院张哲研究员为本文通讯作者，北京大学前沿交叉学科研究院2019级PTN项目博士生党瑜为本文第一作者。另外，北京大学前沿交叉学科研究院2020级博士生周栋、课题组前技术员杜晓娟、北京大学生命科学学院杨竞教授、美国圣裘德儿童研究医院Hongtu Zhao博士和Chia-Hsueh Lee研究员、北京大学生命科学学院2019级本科生王祎洁以及北京大学生命科学学院冷冻电镜平台秦昌东博士和郭振玺博士对本文做出重要贡献。
本研究得到国家重点研发计划重点专项、国家自然科学基金面上项目、生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、北京大学生命科学学院启东产业创新基金以及李革-赵宁生命科学青年研究基金的资助；并依托北京大学冷冻电镜平台和生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41421-022-00508-w
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