AJH：福坦替尼对日本原发性免疫性血小板减少症患者的长期治疗：一项开放标签扩展研究
2024-02-16 将军的九分裤 MedSci原创 发表于陕西省
R788-1301（NCT04132050）是一项3期、多中心、随机、平行组研究，用于治疗日本原发性ITP患者。该研究由四个部分组成：福斯塔替尼为期 24 周的安慰剂对照双盲研究（第 I 期）、为期
R788-1301（NCT04132050）是一项3期、多中心、随机、平行组研究，用于治疗日本原发性ITP患者。该研究由四个部分组成：福斯塔替尼为期 24 周的安慰剂对照双盲研究（第 I 期）、为期 28 周的福他替尼开放标签研究（第 II 期）、长达 4 周的洗脱期以及福坦替尼的开放标签研究直到上市许可批准（第 III 期）。在第一阶段，福坦替尼表现出优于安慰剂的疗效和良好的安全性。这篇文章报告了福坦替尼片治疗最长52周的长期疗效和安全性，包括24周的双盲期和28周的开放延长期。也报告在预先确定的洗脱期突然停用福坦替尼后无出血事件发生。
图1 研究设计和疗效结果
共 33 例患者（福坦替尼-福坦替尼[Fos-Fos] 组，n = 22；安慰剂-福坦替尼 [P-Fos] 组，n = 11）在 I 期或 II 期或两者中至少接受一次福坦替尼治疗。由于 9 名患者提前过渡到 II 期，4 名患者停用了福坦替尼，Fos-Fos 组中有 41% 的患者完成了 I 期和 II 期。P-Fos组中所有11例在II期开始福坦替尼的患者都完成了II期。Fos-Fos组的福坦替尼中位暴露持续时间为99天，P-Fos组为197天。
持久血小板反应率在Fos-Fos组为36%，在P-Fos组为27%。Fos-Fos组的血小板反应的中位持续时间为309天，P-Fos组为162天。应答者的中位血小板计数在首次服用福坦替尼后立即增加，此后持续增加。
12例患者提供知情同意书参与洗脱期，且在周期II结束血小板计数≥50 × 103/μL。当他们的血小板计数下降至<50 × 103/μL时，可退出洗脱期并使用抢救药物。在12例过渡到洗脱期的患者中，4例完成了4周的洗脱期，8例由于血小板减少而提前过渡到III期。从洗脱期的第1天开始，所有患者的血小板计数都下降了，其中1名患者在治疗后血小板减少症恶化。没有患者发生出血事件，ITP出血评分为0的患者比例在洗脱期没有明显变化。洗脱期第1天起第2周的血小板中位变化为 -26 × 103/μL，在第4周为 -25× 103/μL，以及在最后一次观察到的访问为 -29× 103/μL。
允许患者在第一阶段使用固定剂量的伴随 ITP 治疗，并在过渡到第二阶段后使用灵活剂量。在 II 期开始时同时接受糖皮质激素治疗的 14 例患者中，有 4 例在对福坦替尼治疗有反应后减少和停止激素。在接受福坦替尼治疗期间未使用急救药物的患者百分比为Fos-Fos组的82%和P-Fos组的73%。
在接受福坦替尼治疗的第 I 期和第 II 期期间，95%的 Fos-Fos 组和 100%的 P-Fos 组报告了 AE，77% 的 Fos-Fos 组和 45% 的 P-Fos 组报告了治疗相关的 AE。两组均有 ≥10% 的 AE 报告为腹泻、高血压、湿疹和中性粒细胞计数减少。大多数不良事件的严重程度为轻度或中度。没有患者出现血栓形成、栓塞或血栓栓塞。Fos-Fos 组报告的 18%和 P-Fos 组的 0% 报告了导致研究药物停药的 AE。在这项研究中没有患者死亡。Fos-Fos组9%和P-Fos组27%报告了严重不良事件（SAE）。 Fos-Fos组的SAE被认为与研究药物有关。在清除期间，两组分别有 50% 和 0%的患者报告了 AE 和治疗相关 AE。
在Fos-Fos组中，中位免疫球蛋白水平在第一阶段的第1天和第24周之间趋于下降，但在第24周和第52周之间没有下降。在 P-Fos 组中，中位免疫球蛋白水平在第 I 期第 1 天和第 24 周之间稳定，但在第 24 周和第 52 周之间趋于下降。在清除期间，中位IgG水平趋于恢复。
在最长 52 周的福坦替尼治疗期间，研究发现 Fos-Fos 组中 36%的患者血小板计数达到 ≥50 × 103/μL 连续两次就诊，间隔至少 28 天。长达 5 年的福坦替尼治疗的全球 3 期和长期扩展研究表明，145 例可评估患者中有 36 例继续接受治疗，其中 34 例血小板计数为 >50 × 103/μL。全球研究和我们目前的研究结果表明，福坦替尼引起血小板反应至少52周。在艾曲波帕的开放标签 EXTEND 研究中，20% 患者的连续血小板计数为 ≥50 × 103/μL 或基线值的两倍，无需挽救治疗，持续 ≥104 周。6 年后，在长达 4 个周期的标准剂量方案后，对利妥昔单抗的估计长期反应为 31%。尽管评估方法和时间点不同，研究团队认为在这项研究和全球3期研究中，福坦替尼获得的血小板反应与TPO-RAs和利妥昔单抗相当。
这项研究中长期福坦替尼治疗的安全性以及本研究的安慰剂对照部分与既往全球3期研究一致。该研究还显示出良好的安全性，没有针对日本患者的新的安全风险。这些发现将有助于将福坦替尼定位为原发性 ITP 患者的二线治疗，并制定关于选择成人原发性 ITP 治疗的循证指南。
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