Life Med：南京医科大学刘妍利用脑类器官模拟高胆固醇暴露导致神经发育异常

由于不健康的饮食和生活习惯，肥胖已成为一个严重的社会健康问题。据报道，母亲在怀孕前或怀孕期间肥胖伴随胆固醇水平增加可影响后代的大脑发育，进而可能导致神经发育障碍或神经精神障碍。队列研究也表明母亲肥胖的后代患自闭症、抑郁症和精神分裂症的风险会增加。然而母体肥胖和后代神经发育缺陷之间的关系仍不清楚。

南京医科大学药学院刘妍课题组在Life Medicine杂志在线发表了题为Modeling maternal cholesterol exposure reveals a reduction of neural progenitor proliferation using human cerebral organoids的研究论文。本研究以人脑类器官为研究模型，通过外源性加入高胆固醇以模拟母亲肥胖导致胎儿暴露在高胆固醇的发育环境，揭示了高胆固醇的发育环境可导致神经祖细胞提前分化。

研究人员向人脑类器官中加入额外的胆固醇以模拟孕期高胆固醇环境。在加入胆固醇的脑类器官中，神经祖细胞区域的内体发生肿胀，且其数量也有一定程度增加。提示胆固醇处理后的脑类器官中受影响的是神经祖细胞。

研究发现加入胆固醇的脑类器官中神经祖细胞增殖减少，但是其衰老和凋亡相关指标没有增加，表明神经祖细胞增殖减少并非是由衰老和凋亡引起。进一步的分析发现加入胆固醇的脑类器官中神经祖细胞提前分化为神经元。

母体的高胆固醇环境可能会增加后代出现神经发育疾病的风险，包括智力障碍、自闭症和其他神经精神疾病。研究人员比较了经胆固醇处理的脑器官和对照组的差异表达基因与自闭症、精神分裂症和智力障碍相关的基因集。结果显示这些差异基因与自闭症相关基因集的重合度最高。此外，研究人员将该单细胞测序数据与已发表的疾病来源的脑器官的单细胞测序数据进行比较，发现经胆固醇处理的脑器官的转录谱与来自自闭症患者的脑器官的转录谱有相似之处。这些结果表明，经胆固醇处理的脑器官一定程度上与自闭症相接近。

这项研究通过在脑器官培养系统中外源性地添加胆固醇，发现母体高胆固醇暴露可导致神经祖细胞区域内的内体扩大和聚集，神经祖细胞增殖减少，以及过早的神经分化。该工作为研究妊娠早期的母体潜在毒性暴露提供了一个动态的人源性大脑模型。

南京医科大学药学院刘妍教授、韩晓博士为本文共同通讯作者；药学院2022届硕士研究生范攀为本文的第一作者（现为南京医科大学基础医学院博士研究生）。本研究得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委等项目的支持。

原文链接：

Pan Fan, et al. Modeling maternal cholesterol exposure reveals a reduction of neural progenitor proliferation using human cerebral organoids. Life Medicine, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac034

作者简介

刘妍 南京医科大学

复旦大学上海医学院人体解剖与组织胚胎学博士。2008-2013年在美国威斯康星大学Waisman Center从事干细胞与神经再生研究。2013年9月至今任职于南京医科大学药学院，研究员。获国家优秀青年基金、科技部重点研发专项、中科院中科院战略性先导科技专项等项目支持。长期致力于人多能干细胞神经谱系定向分化与人脑类器官疾病模型研究与开发为主要方向，聚焦于神经再生与神经疾病的研究；相关成果以通讯作者或第一作者发表在Nature Biotechnology, Nature communications, Molecular Psychiatry, Journal of Clinical Investigation和EMBO Molecular Medicine等杂志上。