Nat Med：化疗药物阿霉素导致心力衰竭机制被揭开

一个仍然在被广泛使用，对多种癌症具有治疗作用的化疗药物阿霉素，已被证实能破坏一些患者的心脏组织。

科学家们发现了一个意想不到的作用机制，药物通过Top2b酶驱动对心脏肌肉的攻击，因此，该机制的明了为确定哪些患者可以安全地耐受阿霉素的治疗提供了一种新的方法。得克萨斯大学MD安德森癌症中心科学家领导该项研究，研究论文发表在10月28日的Nature Medicine杂志上。

目前，阿霉素仍然是一个有效的药物，主要与其他药物合用用于治疗多种恶性肿瘤包括乳腺癌，肺癌，卵巢癌和膀胱癌，以及白血病和淋巴瘤。

不过，该药物的使用是有限的，因为其具有心脏毒性，可导致心脏衰竭。研究人员现在能确定阿霉素对心脏损害的分子基础。

阿霉素结合到拓扑异构酶（TOP2），TOP2是一种酶，控制细胞分裂所必需的DNA的解旋。
 
Yeh说，有两种类型的TOP2。TOP2a在肿瘤细胞中过量产生，但在正常细胞中基本上不存在。相反的Top2b，在肿瘤细胞中几乎不存在，但在正常细胞中表达。

阿霉素和TOP2a的DNA结合，破坏癌细胞DNA双链形式，造成DNA断裂。这会触发细胞凋亡，细胞自杀机制，防止细胞的生长。
 
Yeh和他的同事们发现，这种药物结合心肌细胞的Top2b，但却以不同的方式攻击癌细胞。长期以来，药物结合心肌细胞的Top2b被认为是心脏损伤的罪魁祸首。
 
阿霉素治疗后活性氧物种（ROS）增加。ROS是一个正常新陈代谢的副产品，在较高水平时，导致细胞损伤，这种情况称为氧化应激。
 
ROS通过氧化还原循环损伤心肌细胞，这被假设为阿霉素心脏毒性的原因。然而，直接减少ROS水平的治疗方式并没有减轻患者心脏的损害。
 
这项研究证实阿霉素对整个心脏级联作用取决于Top2b。该小组开发了一种诱导小鼠模型，该模型小组给予药物他莫昔芬后，心脏肌肉中Top2b基因被抑制。结果基因敲除小鼠中，Top2b蛋白水平比正常小鼠要低得多。

Top2b对心脏健康是是必要的。没有这种基因的小鼠能良好健康生活10个月以上。然后，完整或缺失Top2b的小鼠用多柔比星治疗，16小时后分析小鼠的心脏。
 
基因芯片分析的结果包括：DNA损伤激活控制细胞凋亡的基因包括p53途径，p53途径在T​​op2b完整的小鼠中大大被激活。Top2b相关基因转录水平的增加与DNA双链断裂和细胞死亡增加相关。因此，研究团队证实了多柔比星攻击癌症细胞是通过TOP2a。但团队反复实验分析用阿霉素治疗72小时后小鼠的心脏。
结果完整Top2b小鼠的DNA损伤激活途径被替换成线粒体功能障碍和氧化磷酸化途径。线粒体产生细胞的能量，并控制ROS的生成。因此，阿霉素引起的心脏损伤是通过诱导DNA双链断裂，影响心脏肌肉的新陈代谢。而这两个途径是完全依赖于Top2b的。
 
这项研究的目的是确定患者血药浓度Top2b是否能表明自己对阿霉素引起的心脏损伤的敏感性。Yeh说：另一个避免阿霉素诱导心脏损伤的方式是开发靶向TOP2a的药物。

该项目由国家癌症研究所（CA102463），癌症预防与得克萨斯州研究所，贾尼斯捷基金会，新泽西州癌症研究委员会和美国国防部国家机构的资助。

doi:10.1038/nm.2919
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Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity

Sui Zhang, Xiaobing Liu, Tasneem Bawa-Khalfe, Long-Sheng Lu, Yi Lisa Lyu, Leroy F Liu & Edward T H Yeh.

Doxorubicin is believed to cause dose-dependent cardiotoxicity through redox cycling and the generation of reactive oxygen species (ROS). Here we show that cardiomyocyte-specific deletion of Top2b (encoding topoisomerase-IIβ) protects cardiomyocytes from doxorubicin-induced DNA double-strand breaks and transcriptome changes that are responsible for defective mitochondrial biogenesis and ROS formation. Furthermore, cardiomyocyte-specific deletion of Top2b protects mice from the development of doxorubicin-induced progressive heart failure, suggesting that doxorubicin-induced cardiotoxicity is mediated by topoisomerase-IIβ in cardiomyocytes.