Cell ：精神分裂症中诡异的小清蛋白神经元
2019-09-04 王小果 BioArt
精神分裂症的易感性由遗传因素和大脑发育和成熟过程中应激和感染等不良事件决定的。然而，这种慢性精神疾病具有一个显着特征是疾病的关键诱发过程可以出现在幼儿期甚至胚胎期，但精神病症状首先出现在青春期后期和青年期之间的过渡期。已经有证据表明精神分裂症与前额叶皮层和海马中小清蛋白阳性（PV+）神经元异常有关，但是具体机制未明。
精神分裂症的易感性由遗传因素和大脑发育和成熟过程中应激和感染等不良事件决定的。然而，这种慢性精神疾病具有一个显着特征是疾病的关键诱发过程可以出现在幼儿期甚至胚胎期，但精神病症状首先出现在青春期后期和青年期之间的过渡期。已经有证据表明精神分裂症与前额叶皮层和海马中小清蛋白阳性（PV+）神经元异常有关，但是具体机制未明。
瑞士Friedrich Miescher研究所Pico Caroni教授在Cell杂志上发表Long-Lasting Rescue of Network and CognitiveDysfunction in a Genetic Schizophrenia Model的文章揭示了激活mPFC或背侧海马中PV神经元后可缓解精神分裂症的认知障碍功能。
研究人员构建LgDel杂合子突变小鼠，这种小鼠可表现出精神分裂症样行为，新皮层、海马，基底外侧杏仁核和背侧纹状体中PV+神经元的小清蛋白和 GAD67（谷氨酸脱羧酶67）表达减少，这种PV+神经元具有低PV可塑性。此外，化学遗传学抑制正常小鼠mPFC脑区中PV神经元后可降低PV的表达，并伴随γ振荡活动减弱。慢性激活LgDel杂合子突变小鼠mPFC脑区PV神经元后低PV可塑性的神经元数量增多，高PV可塑性的神经元数量减少。
精神分裂症模型小鼠是否也具有类似于精神分裂患者的典型特点-精神症状首次出现在青春期后期。研究人员发现在青春期早期（日龄40天）和青春期后期（日龄60天）的LgDel杂合子突变小鼠的γ振荡低功率值上升，这两组小鼠的γ振荡高功率值与成年(日龄120天)突变小鼠相当。但是在野生型小鼠中青春期后期到成年期γ振荡高功率值呈上升趋势，这就表明LgDel杂合子突变阻碍了小鼠mPFC脑区以γ振荡高功率波普进行神经元网络活动。
精神分裂症患者通过具有强效D2R抑制活性的抗精神病药物得到改善。因此研究人员给与LgDel杂合子突变小鼠单剂量的特异性D2R拮抗剂依替必利6小时后可恢复小清蛋白表达和γ振荡到正常水平，但是在给药后48小时后这些异常重新出现。此外，给与D2R拮抗剂的同时慢性激活PV+神经元变化并不会出现之前低PV可塑性的神经元数量增多的结果，并且可以改善认知功能。
与成年精神分裂症模型小鼠不同，青春期早期的LgDel杂合子突变小鼠的PV缺陷下降(小清蛋白表达减少，低PV可塑性神经元增多)具有脑区特异性，只有海马CA1和下托区才表现出明显的PV缺陷。很奇怪的是D2R拮抗剂并不能缓解青春期早期的LgDel杂合子突变小鼠的这种特异性脑区的PV缺陷，但是能够缓解青春期后期的PV缺陷，进一步发现可以恢复腹侧海马的PV缺陷，不能恢复背侧海马的PV缺陷。这些结果表明青春期后期可能是精神分裂症治疗的关键时期。
研究人员向mPFC脑区持续给与D2R拮抗剂后可以逆转LgDel杂合子突变小鼠的异常变化，但是在眶额叶皮层慢性注射后并不能改善。这个结果与先前研究发现腹侧海马-mPFC同时参与精神分裂症的病理进程是一致的。慢性化学激活成年精神分裂症模型小鼠的腹侧海马或mPFC脑区的PV阳性神经元后可产生类似于D2R拮抗剂的治疗作用（PV表达增加、神经元网络活动正常，认知功能恢复）。在背侧海马和眶额叶皮层慢性激活后并出现上述治疗行为。此外慢性激活mPFC脑区的PV阳性神经元后同时抑制腹侧海马该类神经元活动，或者慢性激活腹侧海马的PV阳性神经元后同时抑制mPFC脑区该类神经元活动都不能改善PV缺陷。这些结果表明mPFC脑区和背侧海马CA1区的PV神经元同时参与精神分裂症的治愈过程。
总的来说，本文发现D2R拮抗剂和慢性激活mPFC脑区或腹侧海马PV神经元后均可改善精神分裂症的PV缺陷和行为症状。此外并发现青春期后期可能是治疗精神分裂症的关键时间窗口。在这种小鼠模型中的这一发现进一步支持了关键的发育时间窗可能会影响精神分裂症的出现。
原始出处：
Mukherjee A1, Carvalho F1, Eliez S2,et al.Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model.Cell. 2019 Aug 19. pii: S0092-8674(19)30790-1. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.023. [Epub ahead of print]
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