淋巴瘤病例实战分析：结节滤泡辅助T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞型

淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，其病理分类十分复杂，需要形态学、免疫组织化学、流式细胞术、分子遗传学等多种检查同时进行，还要结合患者的临床表现，例如症状、影像检查等综合判断。为打造全新栏目「淋巴瘤病例实战分析」，衡道医学新媒体特邀衡道病理（上海中心）业务主任杨道华医生担任专栏作者。杨主任将选取临床优秀淋巴瘤病例进行分析和讨论，帮助读者高效学习，进一步提高临床诊断水平。

01 病史介绍

性别：男性

年龄：71岁

取材部位：右侧颈部淋巴结活检

病史：患者食管癌术后11年，喘憋、腹胀10余天。2012年,患者行食管癌手术，术后未行放化疗，10天前无明显诱因出现喘憋、腹胀，伴咳嗽、咳痰，自觉双侧腋下淋巴结肿块。CT示：锁骨上下、纵隔内及双腋窝、腹腔及腹膜后见多发肿大淋巴结。腹腔内淋巴结与胰腺分界不清。乙状结肠及直肠腔内见多发结节状高密度灶，增强扫描明显强化。

临床诊断：食管癌术后。

大体所见：肿大淋巴结。余不详。

诊断意见：原单位病理检查初步报告：考虑为血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，NOS。

影像检查：见病史描述

02 镜下形态

临床病理特点：老年男性，食管癌术后11年，多发淋巴结肿大。

镜下：淋巴结结构消失，可见少量皮质下窦和扩张的髓窦。中等大至较大细胞弥漫性分布。

03 免疫组化

CD20

CD3

CD2

CD7

CD4

CD8

PD-1

ICOS

CD21

CD30

Ki67

04 讨论：诊断与鉴别诊断

以前被称为“血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤”、“滤泡性T细胞淋巴瘤”和“TFH表型外周T细胞淋巴瘤”的疾病分别被重新命名为结节滤泡辅助T细胞淋巴瘤 （nTFHL）血管免疫母细胞型(nTFHL-AI)、nTFHL滤泡型(nTFHL-F)和没有其他类型的nTFHL(nTFHL-nos)。

nTFHL-AI是一种系统性的外周T细胞淋巴瘤，以淋巴结内多形性细胞浸润、伴有明显的高内皮小静脉和滤泡树突细胞(FDC)增生为特点。瘤细胞起源于滤泡辅助性T细胞(TFH)。

目前研究认为，AITL本质上属于免疫性疾病，AITL肿瘤细胞多数表达B细胞趋化因子CXCL13，其在B细胞进入生发中心及活化过程中起关键作用，并可以促进B细胞增生、浆细胞分化及高γ球蛋白血症，此外肿瘤细胞还持续分泌IL-21、IL-6等细胞因子，进一步促进B细胞增殖，产生大量免疫球蛋白，刺激机体产生一系列与免疫相关的症状：皮肤瘙痒、皮疹及高γ球蛋白血症等。

肿瘤的组织病理学特点：具有重叠的三种模式

模式1是肿瘤细胞围绕着增殖的淋巴滤泡分布，淋巴滤泡有完好的生发中心，常缺乏明显的套区；

模式2是可见残存滤泡结构，但呈退行性变。副皮质区扩大，肿瘤细胞数量较多；

模式3是淋巴结结构全部或大部分被破坏，为肿瘤组织所替代，淋巴结的外皮质区可能见到退变的滤泡。

nTFHL-AI病理诊断的关键特征：

淋巴结结构部分或完全消失。瘤细胞浸润至结外脂肪组织，保留被膜下窦开放（“跳跃性改变”）。显著的分枝高内皮小静脉。非典型小至中等大小淋巴细胞、胞质透亮，核轻度不规则。

免疫组化检查显示CD3阳性（通常较弱）、CD4阳性。非典型T淋巴细胞通常表达CD5，但CD7表达缺失。表达TFH标志物PD-1、CD10、Bcl-6、ICOS和（或）CXCL-13。混杂有嗜酸性粒细胞、免疫母细胞和浆细胞。CD21阳性滤泡树突细胞网扩张，并向滤泡外延伸。CD30数量不等/强度不等。散在的EBV阳性的B免疫母细胞（常见，但并非见于所的病例）。TCR基因重排通常呈单克隆重排。流式细胞术可检测到异常的T淋巴细胞群，包括CD4阳性T细胞，伴CD7缺失及表面CD3弱阳性或缺失。部分异型T细胞通常显示CD10部分表达。分子遗传学的进展与应用：基于经典遗传学和二代测序的研究发现在AITL存在部分表观遗传学调节相关基因的高频突变，如IDH-2、TET2、DNMT3A和RHOA等，其中IDH-2R172突变检出率在nTFHL-AI为26％～ 33％。

瘤细胞浸润至结周脂肪组织的“跳跃性改变”是nTFHL-AI的特点。特征性的出现血管增生伴散在免疫母细胞。nTFHL-AI中常可见到皮质周围的淋巴窦闭塞和（或）收缩，被膜下小B细胞呈线性聚集。肿瘤性背景中均可出现与诊断性RS细胞十分相似的RS样细胞，RS样细胞来源于非肿瘤性B细胞谱系，免疫组化标记缺乏特异性，一般表达CD20与 CD30，不表达或弱表达CD15。惰性T淋巴母细胞增生可与nTFHL-AI相关。

早期nTFHL-AI表现为所谓“模式1”，肿瘤性T细胞松散在围绕着滤泡（滤泡周围型）。“模式1”的nTFHL-AI的形态学诊断线索是观察到薄的、缺失的或被破坏的套区和相对轻微的副皮质区扩张。Ki-67增殖指数较高。

在nTFHL滤泡型(nTFHL-F)，淋巴结结构可部分或全部破坏，有两种生长模式，模式1类似于滤泡淋巴瘤；模式2类似于进行性转化的生发中心。但缺乏nTFHL-AI的多态性浸润和血管增殖特性，部分病例可出现因t（５;９）（ｑ33；ｑ22）易位导致的ITK-SYK基因融合。

在没有其他类型的nTFHL(nTFHL-nos)淋巴结结构破坏，肿瘤细胞弥漫性增生和浸润，缺乏在nTFHL-AI常见的一些形态学表现，如多形性炎性细胞背景，血管增生和滤泡外FDC网等，重要的是通过免疫表型检测来鉴别肿瘤细胞的属性。韦氏环nTFHL-nos表现为单一的小-中等大肿瘤细胞弥漫浸润黏膜，缺乏nTFHL-AI中多形性炎性细胞背景及分支状高内皮静脉的增生；CD21染色无滤泡外FDC网的过度增生。B免疫母细胞增生不明显。表达CD4及至少2种TFH细胞标志物。

鉴别诊断：

早期nTFHL-AI与副皮质区非典型增生鉴别：

部分情况下，淋巴结结构基本完整，但副皮质区扩张，表现出令人担忧的细胞形态异型性，表现为非典型副皮质区增生的淋巴瘤包括nTFHL-AI和滤泡间经典型霍奇金淋巴瘤。如果没有明确的证据诊断淋巴瘤，那么适合诊断“副皮质区非典型增生”，并且在注释中建议临床密切随访。

系统性红斑狼疮可能因滤泡增生伴滤泡间血管增生，而被误诊为具有类似特征的nTFHL-AI。

伴有RS细胞nTFHL-AI与混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤（MCCHL）鉴别：

两者组织学炎症背景及FDC增多紊乱现象相似，且T细胞均可出现异型。TCR基因重排显示MCCHL的T细胞为反应性增生，nTFHL-AI的T细胞为肿瘤性单克隆增殖。此外，患者的临床表现差异较大，nTFHL-AI往是系统性疾病，而MCCHL更多见于局灶性起病，随后逐渐扩散至全身肿大淋巴结。EBER表达情况也有助于疾病的区分，MCCHL中阳性细胞以大细胞为主，nTFHL-AI 中大、中、小细胞均可阳性。

参考文献：

[1]张丹丹,李盼,胡培珠,王冠男,赵武干,张延平,李文才,韦氏环伴滤泡辅助T细胞表型的外周T细胞淋巴瘤八例临床病理学及遗传学分析.中华病理学杂志,2020,49(7).

[2]吴晨阳,张爽,董丽儒,宋旭东,伴霍奇金细胞样细胞的血管免疫母T细胞淋巴瘤2例.临床与实验病理学杂志,2019,35(8).

[3]王红霞,张昶,陈昊,聂艳红,林海月,江亚军,滤泡辅助性T细胞/B细胞/滤泡树突细胞免疫定位对血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的辅助诊断意义.中华病理学杂志,2019,48(1).