Nature：科学家搞清酒精肝为何如此致命
2019-11-17 赵熙熙 中国科学报
对于肝脏被酒精破坏的重度酗酒者来说，一次器官移植通常是唯一现实的选择。但由于供体肝脏储量不足，以及相关规定禁止那些尚未戒除酒瘾的人进行移植，许多人最终只能等待死亡。
对于肝脏被酒精破坏的重度酗酒者来说，一次器官移植通常是唯一现实的选择。但由于供体肝脏储量不足，以及相关规定禁止那些尚未戒除酒瘾的人进行移植，许多人最终只能等待死亡。
在美国，每年有成千上万人死于酒精性肝病，而且有些人病情恶化的速度比其他人快得多。如今，科学家找到了造成这种差异的原因——由一种普通肠道细菌的某些菌株产生的毒素。
研究人员还在老鼠身上测试了一种潜在的疗法，这种疗法基于在下水道里发现的一种能够消灭细菌的病毒。
美国里士满市弗吉尼亚州立联邦大学胃肠病学家、肝病专家 Jasmohan Bajaj 提出，为什么一些患有肝病的饮酒者的情况要比其他人糟糕得多？“这一直是个谜题。”
加州大学圣地亚哥分校（UCSD）胃肠病学家 Bernd Schnabl 和他的同事认为，粪便肠球菌提供了一种解释。与不饮酒的人相比，在酒精性肝病患者的粪便样本中，粪便肠球菌的含量是前者的 2700 倍，尽管细菌的数量与病人最终的结果并没有直接关系。相反，研究人员发现，一种被称为细胞溶酶素的由特定粪便肠球菌菌株产生的细胞破坏毒素，可能是导致一些酒精性肝病患者出现严重症状的原因。
Schnabl 及其同事在本周出版的《自然》杂志上报告了这一研究成果。
只有不到 5% 的健康人携带了能够产生毒素的菌株，但研究人员在他们检测的酒精性肝病住院患者中， 发现有 30% 的人携带了这种菌株。这些酒精性肝病患者在接受治疗后 180 天内的死亡率要高得多——有 89% 的细胞溶解素阳性患者死亡，而其他患者的死亡率只有 3.8%。
Schnabl 说：“细胞溶解素实际上是导致死亡率和肝病严重程度的一个关键因素。”
Schnabl 和同事不知道为什么酒精性肝病患者体内会大量繁殖这种菌株。但研究小组通过在一些老鼠身上植入能够产生毒素的粪便肠球菌，以及在另一些老鼠身上植入无毒菌株，然后给这些啮齿动物灌入酒精以损害它们的肝脏，从而最终证实了这些细菌的致命影响。携带有产生毒素的细菌的老鼠比对照组的情况要糟糕得多。
接下来，研究小组找到了一种精确去除有毒粪便肠球菌的方法，并观察了这些啮齿动物的症状是否有所改善。
传统的抗生素具有广泛的杀伤作用，因此研究小组招募了 UCSD 中研究噬菌体或病毒治疗用途的同事。这些病毒会杀死特定的细菌，几十年来，研究人员（许多在俄罗斯和东欧）一直使用它们治疗痢疾和坏疽等疾病。
在这所大学的污水处理厂—— 一个为以粪便细菌为食的有机体提供现成 “自助餐” 的地方，研究小组发现了以能够溶解细胞的粪便肠球菌为目标的噬菌体。当携带了致命细菌的老鼠接受这种噬菌体的治疗后，与对照组的老鼠相比，它们的肝脏损伤更小，炎症更少，肝脏内的细胞溶解素也更少。
Schnabl 说：“我们可以减少酒精性肝病的发病率，但不能使患有酒精性肝病的小鼠完全恢复到基线水平。”
Bajaj 认为这项对小鼠的研究 “做得很精细”，并补充说，尽管噬菌体疗法还远未准备好临床应用，但这项工作将酒精性肝病的研究推向了 “一个令人鼓舞的方向”。
UCSD 的研究团队目前正致力于建立一个从不同肝病患者体内分离出来的噬菌体库，这些噬菌体能够有效地对抗粪便肠球菌细胞溶解素阳性菌株。研究人员计划评估噬菌体的安全性，然后考虑在病情严重的患者身上进行测试。
波兰科学院噬菌体专家 Andrzej Gorski 对这个计划表示赞同。他说：“现在是进行噬菌体临床试验的好时机。”
原始出处：
Duan， Y.， Llorente， C.， Lang， S. et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature (2019) doi：10.1038/s41586-019-1742-x
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