读书报告 | 表达肿瘤旁观者T细胞抗原表位的溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫应答

导读

在肿瘤抑制性微环境中，肿瘤抗原特异性T细胞发生功能性耗竭是导致机体不能有效清除肿瘤细胞的重要原因之一。相较于急性感染或者疫苗免疫时诱导形成的记忆性T细胞（TMEM），耗竭性T细胞（TEX）会逐渐失去效应功能、增殖能力及记忆潜力，并持续性高表达包括PD-1、CTLA-4、TIM-3等免疫检查点分子。基于此，靶向PD-1/PD-L1等的免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade, ICB）治疗能够在一定程度上逆转TEX细胞的耗竭状态，以提高其效应功能，从而达到控制肿瘤进展的目的，改变了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤的治疗格局。
   大量临床试验证明，脑胶质瘤、胰腺癌等肿瘤患者对ICB治疗基本无响应。即使在有响应的肿瘤类型中，其总体响应率仅为20-30%。此外，大部分在初始治疗阶段响应ICB治疗的肿瘤患者亦会在后期出现原发或继发性耐药，最终仅有不到5%的患者能够被临床治愈。

在高度异质性的肿瘤微环境中，存在众多限制ICB治疗效果的因素，其中一个重要原因为：ICB治疗不能够完全逆转TEX细胞的耗竭状态，导致其无法获得TMEM细胞的功能特性，从而不能长期有效地控制肿瘤。

肿瘤微环境中存在着大量不识别肿瘤抗原，而特异性识别机体既往感染的各类病毒的旁观者T细胞（TBYS）。基于此，研究者们不禁思考，相较于数量稀少的肿瘤抗原特异性T细胞，数量更为庞大的TBYS细胞能否能够被利用发挥抗肿瘤作用呢？

陆军军医大学叶丽林教授团队、中国农业大学张国中教授团队、北京大学白凡教授团队和南京大学李颜教授团队系统地阐明了TBYS细胞的免疫学特性，发现TBYS细胞不会表现出典型的T细胞耗竭特征，且具有免疫记忆特征。进一步提出了靶向TBYS细胞的新型溶瘤病毒策略，将新冠病毒、流感病毒等感染或相关疫苗免疫诱导的记忆型病毒特异性T细胞动员为抗肿瘤大军，并观察到其与ICB治疗具有协同抗癌作用。

本研究突破了传统的癌症免疫治疗策略模式，一定程度避免了肿瘤抗原特异性T细胞的功能耗竭问题，创新地利用溶瘤病毒将体内数量较多、不直接识别肿瘤、但具备记忆细胞特征的TBYS细胞动员为抗肿瘤大军，为癌症免疫治疗提供了潜在的全新方案（Nat Cancer. 2024 Apr 12. doi: 10.1038/s43018-024-00760-x）。