J Hepatol：范祖森等发现可读环状RNA RCRIN抑制代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）的分子机制尚不明确，非编码RNA是否可以作为MASLD的生物标志物和治疗靶点尚不明确。

2024年12月10日，中国科学院生物物理研究所范祖森、田勇、北京师范大学王彦英共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“A read-through circular RNA RCRIN inhibits metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”的研究论文，该研究表明可读环状RNA RCRIN抑制代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病。

在MASLD患者的肝组织中鉴定出1126个rt-circRNAs。RCRIN在正常肝脏中高表达，在MASLD肝脏中低表达。肝细胞中Rcrin缺失导致脂质积累和MASLD的发展，而Rcrin过表达抑制MASLD的进展。在机制上，在正常肝细胞中，高表达的RCRIN与RPL8蛋白结合，招募RNF2降解，减少RPL8核糖体数量和脂质积累。在MASLD肝脏中，低表达的RCRIN释放RPL8蛋白，促进RPL8所含核糖体数量和脂质合成，导致更高的脂质积累和内质网应激。研究人员合成了RCRIN和N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)-Rpl8 siRNA来治疗小鼠已建立的MASLD，两者都抑制了MASLD的发病机制。该研究结果提供了rt-circRNA RCRIN的体内功能，显示了其在MASLD发病机制中的抑制作用，提示RCRIN和RPL8可能是治疗MASLD的靶点和候选核酸药物。

代谢性功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）可发展为代谢性功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），成为增长最快的HCC病因。尽管对MASLD发病机制的研究取得了很大进展，但仍存在重大挑战，目前批准用于MASLD的药物很少。以核酸为基础的治疗方法是否可以用于治疗MASLD仍然很大程度上是未知的。因此，了解MASLD的分子机制可能会带来新的治疗方法。

环状RNA（circRNAs）是由pre-mRNAs通过反剪接连接3′和5′端而产生的单链共价封闭RNA分子。CircRNAs参与microRNA （miRNA）调控和肿瘤发生。RNA聚合酶可以在5′基因的启动子中开始转录，继续跨越基因间区域并延伸到带注释的基因边界之外。这个过程被称为读透转录。这些可读转录本包含来自多个人类蛋白质编码基因的遗传信息，这些基因以前被描述为只产生线性转录本。Vo及其同事通过分析数百个人类肿瘤样本报告了环状可读circRNAs（rt-circRNAs）。然而，rt-circRNAs是否参与MASLD的发病机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

核糖体以前被认为是一种均质机器。作为基因表达调控的附加层，它已被认为在细胞功能和机体发育中起着核心作用。一些核糖体蛋白（RPs）在机体发育、谱系承诺和肿瘤发生中起着关键作用。例如，RPL38选择性地促进同源盒（Hox） mRNAs的翻译。据报道，RPL8是erastin诱导的癌细胞铁死亡所必需的，并通过调节mTORC1信号促进肝癌进展。对细胞和组织内核糖体特化的调节和功能的详细机制理解，以及核糖体特化在生理和病理环境中是如何调节的，仍然是必要的。

在这里，研究人员发现了一个保守的可读环状RNA RCRIN（一种抑制MASLD的可读环状RNA），它在MASLD患者中被下调。RCRIN过表达和RPL8缺乏抑制MASLD的进展。在正常肝细胞中，RCRIN结合RPL8蛋白募集RNF2降解，减少含RPL8的核糖体数量，抑制脂质积累和内质网应激。在MASLD肝细胞中，低RCRIN释放RPL8蛋白，形成含RPL8的核糖体，促进肝脏脂质积累和内质网应激。值得注意的是，RCRIN过表达和RPL8沉默显著抑制MASLD的发生和进展。综上所述，RCRIN通过选择性调节含RPL8核糖体的异质性来抑制MASLD。在小鼠模型中，T靶向RCRIN和RPL8抑制MASLD。因此，RCRIN和RPL8 siRNA可能是未来治疗MASLD患者的潜在核酸药物。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02760-0/fulltext