JCO：一个基于血清的生物标志物谱，有望筛查早期胰腺癌
2018-09-04 肿瘤资讯-Grace 肿瘤资讯
胰腺导管腺癌（PDAC）的致死率高，近年来发病率逐步上升，预期到2030年，PDAC将会成为全球第二大癌症死因。大多数的PDAC患者诊断时已为晚期，无法手术，因此患者预后较差，若能开发一个基于外周血检测早期PDAC患者的标志物谱，有望实现PDAC的早期诊断。近期发表在JCO杂志的一项研究，开发了一个基于血清的生物标志物谱，并显示出较好的检测效能，有望实现早期胰腺癌筛查。
胰腺导管腺癌（PDAC）的致死率高，近年来发病率逐步上升，预期到2030年，PDAC将会成为全球第二大癌症死因。大多数的PDAC患者诊断时已为晚期，无法手术，因此患者预后较差，若能开发一个基于外周血检测早期PDAC患者的标志物谱，有望实现PDAC的早期诊断。近期发表在JCO杂志的一项研究，开发了一个基于血清的生物标志物谱，并显示出较好的检测效能，有望实现早期胰腺癌筛查。
背景
PDAC的发病率逐年上升，全球范围内导致330400例患者死亡。PDAC是致死率最高的肿瘤之一，5年生存率小于10%。预期到2030年，PDAC将会成为全球第二大癌症死因。导致PDAC预后较差的因素之一是患者诊断时多为晚期，仅15%的患者诊断时为可切除肿瘤。目前，外科切除是唯一治愈PDAC的方式，因此早期诊断至关重要。与此同时，如果局限期肿瘤可以进行切除，5年生存期将从43%（II期）提高至>50%（I期）。近期一项对CDKN2A突变携带者的无症状高风险患者的筛查研究，可以带来75%的切除率和24%的5年生存率，相比于散发性PDAC，显著改善预后。因此，有理由相信PDAC的早期诊断将会改善患者的预后，且无症状的高风险患者将会从有效筛查中获益。
目前对于PDAC评估的最多的标志物为CA199，然而，这一标志物特异性不高，可以见于多种疾病，同时在Lewis a-b-型人群中完全检测不到。因此，不推荐使用CA199作为筛查或复发检测手段，仅用于术后疾病检测手段。基于此，对PDAC的诊断越来越多趋向于多参数分析，事实上，研究已经发现联合免疫调节和癌症相关蛋白标志物可以区分III-IV期PDAC患者和健康人群。本研究是一项大样本量的回顾性斯堪的纳维亚人的病例对照研究，主要关注I-II期PDAC患者分析，并在一个独立的美国病例对照研究中，对建立的标志物筛查进行验证。
方法
两个回顾性研究对从丹麦和美国收集的PDAC患者学清标本进行检测，患者的血清标本为术前或化疗前采集，采用相同的方法采集健康对照人群标本。斯堪的纳维亚人队列包括443例PDAC患者和888例健康对照人群以及8例导管内乳头状粘液肿瘤（IPMN），见下表1. PDAC和IPM患者均从丹麦胰腺癌患者标志物研究中纳入，这些患者均因癌症相关症状在哥本哈根的医院就诊。I、II、III、IV期PDAC患者分别有16例、132例、65例和230例，见下表1. 总体切除率为15%。分别在I期、II期和IPMN术前1天采集血标本；III和IV期患者化疗前1天采集血标本。8例IPMN患者，5例为良性，3例为恶性。
表1. 斯堪的纳维亚人队列患者的人口学特征
美国队列由143例PDAC患者，57例慢性胰腺炎（CP）患者，20例IPMN患者和219例健康对照人群组成，见下表2. 总体的切除率为18-20%。I、II、III和IV期PDAC患者分别有15例、75例、15例和38例。20例IPMN患者，8例为良性，5例为交界性，7例为恶性。
表2. 美国队列患者的人口学特征
结果
研究纳入两个患者队列中确诊的早期PDAC患者来发现和验证一个检测I和II期癌症的一个生物标志物谱。这一生物标志物谱是基于重组抗体微阵列平台，包括349个人重组单链抗体可变区基因片段，靶向156个抗原。因为这一生物标志物谱主要关于对PDAC的系统性反应及其分泌蛋白质组，选择的抗体主要是靶向免疫调节蛋白。为整合斯堪的纳维亚人训练集数据的稳健性，研究者首先采用留一交叉验证策略对比了I-IV期PDAC患者和配对正常人群的血清标本。正常人群对比IA、IB、IIA、IIB、III和IV期PDAC患者的AUC值分别为0.91、1.0、0.99、0.98、0.99和0.98.
图1. 各期PDAC患者分类分析
采用确定的生物标志物谱区分I和II期PDAC
为了发现最小、且预测效能最佳的生物标志物谱，研究中应用了基于SVM的向后淘汰模型，将那些不会改善分类的生物标志物去除，最终仅纳入那些最高排名的标志物。在斯堪的纳维亚人训练集中，区分I和II期PDAC与正常对照人群的AUC值为0.96，见图2A，相当NC对比I和II期患者的特异性和敏感性分别为94%和96%，假阳性率为6%。为了对比，同时评估了III和IV期PDAC患者对比NC的AUC值为0.98，见图2B。
图2. 斯堪的纳维亚人训练集中，采用生物标志物谱区分各期PDAC
在一个独立患者队列中验证其检测I和II其PDAC的效能
为了在验证研究中取得最高的预测效能，将排名最高的生物标志物进行组合，得到一个包含29个标志物的标志物谱，见表3。在美国验证队列中，基于3个训练集的AUC值为0.963，相应的检测I和II期PDAC的特异性和敏感性分别为95%和93%。检测III和IV期PDAC的AUC值为0.97。区分CP和I/II期PDAC的AUC值为0.84，见下图3B。
表2.
图3. 在美国队列中验证生物标志物谱区分I和II期PDAC的效能。
A.NC vs I和II期PDAC；B. I和II期PDAC vs 慢性胰腺炎
不同分期PDAC对单个血清标志物的影响
研究者同时分析了单个血清标志物的表达水平在不同分期PDAC患者中的差异。通过整合多组方差分析的数据，发现了在早期和晚期PDAC患者中，一些标志物的表达存在显著差异，包括DLG1，PR区辛指蛋白8，膜相关鸟苷酸激酶，WW和MAGI-1，其中血清灭菌蛋白，淋巴毒素-α和IL-2在早期PDAC中高表达。
图4. 不同分期PDAC患者血清标志物的差异化表达
结论和讨论
本研究基于2个大样本量的病例对照队列，开发了一个PDAC筛查生物标志物谱，并进行验证。研究结果显示这一生物标志物谱可以准确检测I和II期PDAC患者。后续可以进行前瞻性的研究，以评估这一血清标志物谱十分能够检测早期、局限性PDAC患者。
原始出处：
Linda D. Mellby, Andreas P. Nyberg, Julia S. Johansen, et al. Serum Biomarker Signature-Based Liquid Biopsy for Diagnosis of Early-Stage Pancreatic Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2018 Aug 14.
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