纪立农：二甲双胍用于中国2型糖尿病患者的疗效和比较效果证据

二甲双胍作用机制及国外证据简介

二甲双胍属于双胍类口服降糖药，其降糖机制包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。国外对不同剂量二甲双胍治疗的荟萃分析显示，二甲双胍的降糖作用有明显的剂量效应关系，且降糖疗效确切，去除安慰剂效应后，二甲双胍单药治疗和联合治疗可分别降低HbA1c达1.12%和0.95%。UKPDS 34研究证实二甲双胍具有心血管保护作用，UKPDS10年随访结果更显示二甲双胍治疗组大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应。二甲双胍显著的降糖效果和在心血管方面的保护作用使其成为国内外各大指南推荐的首选一线降糖治疗药物。

二甲双胍在中国人群中的临床证据

1、对中国糖尿病前期人群的疗效证据：

潘长玉教授等早期进行的一项随机、双盲平行对照研究观察了二甲双胍对中国糖尿病前期人群的疗效，结果显示，与安慰剂相比，二甲双胍（250mg tid）治疗有防止IGT进展为糖尿病和将IGT逆转为正常血糖的趋势，降低糖尿病发病风险（但因样本量较小，组间无统计学差异），且二甲双胍治疗后IGT患者的血脂、体重等多重心血管因素均得到明显改善。

2、对中国2型糖尿病人群的疗效和安全性证据：

纪立农教授团队在中国进行的一项III期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验对联合服用DPP-4 抑制剂和二甲双胍在2型糖尿病患者中的安全性和有效性进行研究，所纳入的研究对象为血糖控制不达标的新诊断2型糖尿病患者或服用一种口服降糖药停药洗脱后的患者，结果显示，经安慰剂校正后，二甲双胍（500mg bid）单药治疗可使HbA1c降低0.70%，二甲双胍（850mg bid）单药治疗可使HbA1c降低0.97% ，而DPP-4抑制剂（100mg qd）单药治疗可使HbA1c降低0.4%。二甲双胍（500mg bid）组的不良事件发生率与安慰剂组相似，二甲双胍（850mg bid）的不良事件发生率比安慰剂组略高，多为胃肠道不良反应。

以往观点认为二甲双胍可能更适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者，对体重较轻或正常的患者不太适合。纪立农教授团队进行的另外一个中国研究观察了二甲双胍单药治疗对不同体重的中国2型糖尿病患者的疗效。该研究共纳入334例新诊断2型糖尿病患者，采用二甲双胍剂量递增方案，结果显示二甲双胍降低中国新诊断T2DM患者HbA1c达1.8%，作用不受基线BMI的影响；降低空腹血糖的作用也不受BMI影响。另外，研究发现，基线体重水平越高者体重减轻越明显，基线体重正常者体重减轻不明显。二甲双胍治疗16周时，TC/LDL-C水平有所下降，HDL-C水平轻度升高，LDL-C/HDL-C变化在不同BMI组间无显著差别。二甲双胍治疗的整体耐受性良好，不同BMI患者的不良事件发生率无显著差异，多为胃肠道不良反应，且不同BMI组胃肠不良反应多为轻中度，说明二甲双胍治疗新诊断的中国2型糖尿病患者安全性和耐受性良好。该研究结果支持二甲双胍作为不同体重中国2型糖尿病患者的一线用药。

三、二甲双胍和不同药物头对头比较在血糖控制和临床结局方面的证据

南京鼓楼医院朱大龙教授和毕艳教授进行的一项中国研究评估了二甲双胍对中国新诊断、非肥胖2型糖尿病患者的β细胞功能的影响，该研究纳入138例患者，随机分为二甲双胍和格列吡嗪控释片治疗组，结果显示，二甲双胍和格列吡嗪控释片一样，也能显著改善β细胞功能，这种作用对于体重偏瘦的患者可能不依赖于胰岛素敏感性的改变；二甲双胍改善胰岛素敏感性的作用显著优于格列吡嗪缓释片。对非肥胖患者，二甲双胍降低HbA1c与格列吡嗪控释片相当，但体重减轻更显著。该研究结果支持二甲双胍作为中国非肥胖2型糖尿病患者的一线用药。

杨文英教授牵头进行的MARCH研究在新诊断的中国2型糖尿病患者中对比阿卡波糖与二甲双胍的降糖疗效，这是一项为期48周、前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照、非劣性研究，788例中国新诊断2型糖尿病患者随机接受二甲双胍缓释片1500mg/天或阿卡波糖100mg tid治疗（第一阶段24周），不达标患者可联合促泌剂治疗至研究结束（第二阶段24周）。结果显示二甲双胍（1500mg/天）的降低HbA1c的效果与阿卡波糖（300mg/天）相当。

在临床结局方面，宁光教授团队进行一项为期3年、多中心、随机、双盲安慰剂对照+后期随访研究比较了二甲双胍和格列吡嗪对T2DM伴冠状动脉疾病患者心血管结局的影响(SPREAD-DIMCAD研究)，该研究共纳入304例36~80岁的2型糖尿病伴冠状动脉疾病患者，结果显示，与格列吡嗪治疗相比，二甲双胍组的心血管事件再次发生风险显著下降。且二甲双胍(1500mg/天)的降糖效果与格列吡嗪(30mg/天)相当。

总结：二甲双胍的中国证据包括：二甲双胍的降糖疗效（500mg bid -0.70%；850mg bid -0.97%），优于DPP-4抑制剂（-0.4%）；二甲双胍（1500mg/天）的降糖效果与格列吡嗪(15~30mg/天)或阿卡波糖（300mg/天）相当；与格列吡嗪治疗相比，二甲双胍治疗与心血管事件风险的显著下降相关；二甲双胍治疗与体重下降和血脂异常的改善相关；二甲双胍的主要副作用为轻到中度的短暂胃肠道反应。这些中国证据支持二甲双胍作为中国人2型糖尿病的首选治疗。