抗癌新星：一种新型抗体毒素偶联物

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引言：传统疗法的局限与创新突破

在癌症治疗中，免疫疗法通过激活人体自身免疫系统对抗肿瘤，已展现出革命性潜力。然而，以抗PD-1/PD-L1为代表的“适应性免疫疗法”仍有两大困境：部分患者无响应（如冷肿瘤患者），以及因过度激活免疫引发的严重副作用。

近年来，科学家逐渐意识到，先天性免疫系统（如巨噬细胞、树突状细胞）作为抗肿瘤的“第一道防线”，可能是打破僵局的关键。而最新发表在《Nature Cancer》的研究中，MD安德森癌症中心团队开发的新型抗体毒素偶联物（CD47-LLO），成功通过激活先天性免疫，重塑了肿瘤微环境，甚至能协同现有疗法。这项成果为未来的癌症治疗带来了全新可能。

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一、什么是新型抗体毒素偶联物（ATC）？突破在哪？

抗体毒素偶联物（Antibody-Toxin Conjugate, ATC）并非全新概念，传统ATC通过靶向肿瘤表面的特异性抗原，直接“投毒”杀死癌细胞，但这类药物常因脱靶毒性受限。 
此次研发的CD47-LLO则完全不同——它的目标不是癌细胞，而是先天性免疫细胞。其设计包含两大核心模块：

抗CD47抗体：阻断癌细胞的“别吃我”信号（CD47-SIRPα通路），解除巨噬细胞吞噬抑制；

细菌毒素LLO：源自李斯特菌的孔道形成毒素，仅在吞噬小体内被激活，通过穿孔破坏吞噬小体膜，将肿瘤抗原和DNA释放至胞质。

在三阴性乳腺癌、黑色素瘤模型中，CD47-LLO单药治疗显著缩小原发灶，减少肺、肝转移（生存率提升2倍以上）；局部注射后，未直接治疗的远端肿瘤（如对侧乳腺）也出现T细胞浸润和生长抑制；与PD-1抗体联用后小鼠4T1Br4转移模型的完全缓解率提升至67%（单药仅28%）。 

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二. 为何“唤醒先天免疫”是未来治疗核心？

免疫疗法的成败，常取决于肿瘤微环境中的抗原提呈效率。传统观点认为，适应性免疫中的T细胞是抗癌主力，但这一过程高度依赖先天性免疫细胞（如树突状细胞）对肿瘤抗原的加工与提递。然而，癌细胞通过以下机制逃逸免疫监视：

CD47高表达：传递“别吃我”信号，抑制巨噬细胞吞噬；

吞噬小体囚禁：吞噬的肿瘤抗原无法进入胞质，无法通过MHC-I类途径激活CD8+T细胞（交叉提呈失败）；

免疫抑制的TAM：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）常极化为免疫抑制表型（M2型）。

CD47-LLO的突破在于同时解决三大障碍：抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα信号，将“别吃我”转为“吃我吧”指令； LLO破坏吞噬小体膜，释放肿瘤DNA至胞质，激活cGAS-STING通路（提升干扰素与炎性因子），并增强抗原交叉提递； 重塑巨噬细胞表型，TAM从免疫抑制型（CD206⁺）转为促炎型（CD86⁺），更高效招募T细胞。

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三. CD47-LLO的核心机制

通过小鼠模型和单细胞测序，研究者揭示了CD47-LLO的作用全景图：

Step 1｜靶向递送，精准引爆

CD47抗体携带LLO精准结合癌细胞→抗原呈递细胞（APC）吞噬被标记的癌细胞→在吞噬小体酸性环境中，LLO质子化后寡聚成孔。 电镜结果显示：CD47-LLO处理后，吞噬小体中释放的金纳米颗粒（模拟肿瘤抗原）游离至胞质；

Step 2｜抗原“越狱”，激活警报

LLO穿孔使肿瘤DNA释放至胞质→激活cGAS-STING通路→触发Ⅰ型干扰素风暴→招募更多APC和T细胞。 单细胞测序表明：治疗组肿瘤中促炎巨噬细胞（CXCL10⁺/ISG15⁺）比例提升3倍；

Step 3｜T细胞“扩军备战”

抗原交叉提递激活肿瘤特异性CD8⁺T细胞→PD-1抗体解除T细胞耗竭→形成长期免疫记忆。（研究显示即使在肿瘤清除后，小鼠仍能抵抗二次攻击）双肿瘤模型证实：仅治疗一侧肿瘤，对侧病灶内OVA特异性T细胞扩增37%。

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四.CD47-LLO联合抗PD-1治疗

在转移性乳腺癌模型中，CD47-LLO与抗PD-1联用也表现出显著协同效应。CD47-LLO提供关键抗原信号（“点火钥匙”）；PD-1抗体解除T细胞功能抑制（“解除刹车”）。此外，CD47-LLO诱导PD-L1表达上调（肿瘤适应性抵抗），而联用PD-1抗体可反制这一机制；治疗后TAM中PD-L1⁺比例下降，逆转免疫抑制。

联用组中位生存期延长至56天（单药组31天）；肺转移灶数量减少82%，且完全缓解小鼠无复发迹象。

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五.结语：改写癌症免疫治疗的“游戏规则”

从“直接杀伤癌细胞”到“武装免疫细胞”，CD47-LLO代表了一种治疗范式的转变。其核心价值在于：

双功能协同：既打破免疫抑制信号，又激活先天性免疫“警报系统”；

系统性应答：通过释放肿瘤抗原和DNA，“教育”免疫系统识别全身性病灶。

尽管仍需跨越从动物到临床的鸿沟，这一策略已为实体瘤治疗开辟了新维度。未来，随着更多先天免疫靶点的挖掘，我们或许将见证癌症从“绝症”迈向“慢性病”的最终转折。

参考资料：

1.An antibody-toxin conjugate enhances innate immune cell responses in tumors. Nat Cancer.2025 Mar 4.

2. An antibody-toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy. Nat Cancer.2025 Feb 25